一例普瑞巴林引起腎功能不全患者中樞不良反應的病例分析
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作者:譚汝芳 楊晨
摘要：目的 分析普瑞巴林引起腎功能不全患者出現嗜睡、意識障礙的原因與特點，為特殊人群合理使用普瑞巴林提供參考。方法 臨床藥師對1例腎功能不全患者出現嗜睡、意識障礙的用藥過程進行梳理，對可疑藥物關聯性進行評價，并分析出現不良反應的原因以及處置辦法。結果 普瑞巴林引起腎功能不全患者嗜睡、意識障礙的可能性大。結論 醫務人員應關注腎功能不全患者的用藥，結合患者病理生理學特點、藥物的藥代動力學特點、聯合用藥情況，制定個體化用藥方案，保障患者的用藥安全。
關鍵詞：普瑞巴林；腎功能不全；嗜睡；意識障礙
普瑞巴林是一種神經性鎮痛藥，主要用于治療帶狀皰疹后神經痛、糖尿病性外周神經痛，以及纖維肌痛，常見不良反應包括頭暈、頭痛、乏力、嗜睡、思維異常、意識障礙、運動失調及外周水腫。普瑞巴林進入人體后，基本不經肝代謝，消除半衰期為6h，主要以原型經腎臟排泄。腎功能不全時，藥物排泄速度的改變或清除量降低，有增加藥物不良反應的發生風險。現將臨床藥師參與一例腎功能不全老年患者服用普瑞巴林膠囊后出現嗜睡、意識障礙的中樞神經不良反應的病例進行分析，以期提高醫護人員對腎功能不全患者安全用藥的風險警戒意識。
1病史摘要
患者女，90歲，身高155cm，體重35kg，于2021年6月22日因“腹痛1周，加重2d”入院。患者1周前無明顯誘因出現腹痛，以右上腹陣發性絞痛為主，伴惡心、嘔吐胃內容物，考慮為“急性膽囊炎”，門診予抗感染、抑酸、止痛等對癥處理后，癥狀好轉。2d前患者突發下腹部劇痛，進食后嘔吐胃內容物，伴有后腰脹痛。自發病以來，患者精神疲倦，食欲、睡眠差，尿量減少。患者既往因睡眠障礙間斷每晚一次服用艾司唑侖1mg 。入院查體：體溫36.2℃，心率82次/min，血壓120/74 mmHg，神志清楚，皮膚鞏膜無黃染，雙側瞳孔等大等圓，心肺無明顯異常，全腹部壓痛，下腹部明顯，無反跳痛，Murphy征陽性，腎區叩痛，雙下肢無水腫。入院腎功能檢查示BUN 10.5 mmol/L，CR 146μmol/L。入院診斷為：①腹痛查因，疑似急性膽囊炎；②腎功能不全。
2診療經過
入院后完善血常規、肝腎功能、電解質及腹部CT等相關檢查，并予每天一次靜脈滴注艾普拉唑鈉10mg抑酸、間苯三酚80mg止痛，頭孢曲松鈉1.0g 抗感染，以及營養支持等對癥治療。6月24日患者訴夜間腰部疼痛明顯，入睡困難，予每晚一次艾司唑侖片1mg鎮靜安眠。6月25日患者訴腰部持續性酸痛，完善相關檢查后診斷為骨質疏松癥，當天下午約6點服用普瑞巴林膠囊75mg止痛。6月26日約8點再次服用普瑞巴林膠囊75mg，中午約13點患者出現嗜睡，難以喚醒。高聲喚醒后，患者表情呆滯、神情淡漠，不能與人交流，對外界反應差，予心電、血氧飽和度監護，急查血生化指標、感染指標及顱腦CT均未見明顯異常，腎功能BUN 3.8mmol/L，CR 109μmol/L。臨床藥師再次進行醫囑審核并查閱相關資料后，建議立即停用普瑞巴林膠囊及艾司唑侖片，醫生采納建議。6月27日患者嗜睡狀態明顯減輕，喚醒后能與人簡單交流。6月28日患者精神基本恢復正常，訴夜間腰痛，入睡困難，予每日一次鮭降鈣素注射液50IU皮下注射 緩解疼痛，每晚一次艾司唑侖片1mg鎮靜安眠。6月29日～7月6日，患者腰部疼痛逐漸緩解，7月7日出院，期間未再出現嗜睡、意識障礙。
3分析討論
3.1 患者出現嗜睡、意識障礙與其他疾病或病因相關性
患者既往無高血壓、冠心病等病史，出現嗜睡、意識障礙后，血壓、脈搏、血氧和度無異常，急查顱腦CT后提示腔隙性腦梗塞，老年性腦改變，余無異常。腔隙性腦梗多為急性起病，主要表現語言功能、視覺功能和運動功能障礙，但較少引起意識障礙，基本可排除心腦血管的疾?。换颊邽榧毙阅懩已?，經治療后癥狀明顯緩解，急查血常規WBC 3.11×109/L，Neut% 60.5%，PCT 0.08 ng/ml，可排除急性重癥感染性疾??；患者既往無糖尿病、肝病，急查肝功能、血糖、電解質均未見異常，可排除代謝障礙及電解質紊亂。由此可見，患者出現嗜睡、意識障礙與原患疾病及其他病因無明顯相關性。
3.2 患者出現嗜睡、意識障礙與普瑞巴林的相關性
根據我國《藥品不良反應報告和監測工作手冊》因果關系評價標準：（1）患者在服用常規劑量普瑞巴林膠囊后約18h出現嗜睡、意識障礙的癥狀，有合理的時間先后順序。（2）普瑞巴林膠囊的說明書中明確記載嗜睡、意識障礙是常見不良反應，且老年患者的發生率更高，這可能與老年人腎功能減退，且中樞神經系統對藥物更敏感相關 [1]。（3）聯合使用的藥物中，艾司唑侖片也可引起嗜睡、運動障礙等中樞神經系統的不良反應。但患者既往及再次用藥均未出現嗜睡等不良反應，基本可排除與艾司唑侖的相關性。而艾普拉唑鈉、頭孢曲松鈉、間苯三酚無嗜睡、意識障礙的中樞不良反應，且一直在使用，可見不良反應與這些藥物也無明顯相關性。（4）停用普瑞巴林膠囊2d后，患者精神狀態恢復正常，住院期間未再使用該藥物，也未再出現嗜睡、意識障礙的情況。另外，有文獻[2～3]報道普瑞巴林引起意識障礙、嗜睡的中樞不良反應。綜上所述，患者出現嗜睡、意識障礙很可能與普瑞巴林膠囊相關。
3.3 普瑞巴林引起嗜睡、意識障礙的機制
普瑞巴林是γ-氨基丁酸（GABA）的結構類似物，不代謝為GABA，不與GABA受體或其他受體結合，也不會改變GABA的吸收或降解，主要通過特異性結合興奮性神經系統（末端觸及神經元）突觸前電壓門控鈣離子通道的亞基α2δ蛋白，減少鈣離子內流，從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素和P物質等興奮性神經遞質的釋放，增加神經性GABA的含量控制神經性疼痛，有效治療神經損傷后的自發性疼痛[4]。目前，對普瑞巴林引起嗜睡、意識障礙的機制尚不清楚，可能與普瑞巴林抑制了P-、Q-和n型電壓門控鈣通道的去極化依賴性鈣內流，導致神經遞質釋放減少相關。這些通道在小腦和海馬的表達水平最高，而小腦和海馬的功能障礙或活動下降與失調、嗜睡、認知障礙有關。 普瑞巴林的口服生物利用度約為90%，不受食物影響，消除半衰期為6h，重復給藥后1～2d內達到穩態，主要以原型經腎排泄，易引起藥物在腎功能減退患者體內蓄積。國內文獻[5]報道，腎功能不全患者肌酐清除率在30～60ml/min之間，普瑞巴林的日劑量應減少50%；且肌酐清除率每降低50%，每日劑量應進一步降低約50%。郭歆等 [6]等關于普瑞巴林膠囊的人體藥動學研究指出，普瑞巴林不良事件發生率呈劑量依賴性，即隨劑量的增加，不良反應發生的頻率和嚴重程度都有所加強。其中，發生頻率較高的不良反應為頭暈、惡心及嗜睡，以輕、中度為主，嚴重的也可引起意識障礙。本病例患者為90歲高齡，體重35kg ，入院時CR 146μmol/L，服用普瑞巴林膠囊150mg后出現嗜睡、意識障礙，復查腎功能檢查BUN 3.8mmol/L，CR 值109μmol/L，肌酐清除率為16.8ml/min，藥物在體內蓄積從而引起嗜睡、意識障礙的不良反應。根據藥品說明書，應調整為25～50mg/d，每日一次或分兩次服用。
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一般而言，普瑞巴林引起嗜睡、意識障礙的發生率極低，150mg/d時嗜睡發生率僅12%，300mg/d時也只有18%；而意識障礙更低，150mg/d時僅2%，300mg/d時為18%。近年國內研究[7]表明，服用普瑞巴林的患者出現頭暈和嗜睡的危險因素為同時服用阿片類藥物和年齡大于65歲。國內有研究[8]報道表明，普瑞巴林與中樞神經系統抑制劑阿片類、苯二氮?類聯合使用，可增加中樞神經系統不良反應如嗜睡、意識障礙等。本病例患者為90歲老年女性，同時服用艾司唑侖片，該藥主要作用于苯二氮?受體，加強中樞神經內GABA受體作用，影響邊緣系統功能而起到抗焦慮、鎮靜催眠作用。盡管普瑞巴林基本不與艾司唑侖產生藥代動力學相互作用，但兩者聯合使用時，對GABA系統的調節作用可能以疊加的方式增強了中樞抑制作用，從而增加普瑞巴林的嗜睡、意識障礙等不良反應的發生率。
當患者出現嗜睡、意識障礙等中樞神經系統不良反應時，及時停用可疑藥物普瑞巴林，結合患者既往病史及病情，考慮為容量不足引起的腎前性腎功能不全，積極補液的同時對患者對進行監護、評估。停藥后1～2d后，癥狀無明顯改善者，可根據腎功能p傷程度決定是否是使用血液透析。
4小結
近年來，普瑞巴林被臨床廣泛用于各種慢性疼痛的治療，而臨床醫師跨專業用藥時往往只關注該藥的止痛效果，忽視了藥物的藥代動力學特點。在老年人及腎功能不全患者使用普瑞巴林前，醫生應詳細詢問病史、用藥史，結合聯合用藥及腎功能，以評估用藥風險，并根據腎功能指標及時調整劑量，從小劑量開始，緩慢滴定劑量。在本病例的治療過程中，臨床藥師充分發揮了自身的專業特長，為臨床醫生提供詳細的藥物不良反應信息，協助醫生確定引起不良反應的藥物，并及時停用可疑藥物，對患者的診治起到一定作用。另外，作為臨床藥師應關注老年人、腎功能不全等特殊人群的用藥安全，熟悉藥物的藥代動力學特點及不良反應，密切監護患者是否出現不良反應。一旦出現應根據嚴重程度及時減量、停藥及調整用藥方案，以確保臨床用藥安全。
參考文獻
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