當歸補血湯治療腫瘤相關性貧血的研究現狀述評
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作者:王歷剛 楊柳 陳柳茵 邱嚇花 黃碧春 圣夏 王雅嬌 林桂嬌
【摘要】 腫瘤相關性貧血的發生和發展嚴重影響腫瘤患者的治療和預后，為腫瘤相關性貧血患者尋找合適有效的治療方法成為醫者關注的熱點，中醫藥在治療腫瘤相關性貧血方面發揮著重要作用。當歸補血湯主治氣血兩虛和貧血，目前臨床研究也證實了其具有安全性高、經濟和便捷的優點，現代藥理學研究也從分子層面驗證其作用機理。但迄今缺乏當歸補血湯在腫瘤相關性貧血中作用的綜述性文獻?；诖耍疚膹哪[瘤相關性貧血的病因、發病機制和目前治療現狀，從當歸補血湯的主要成分和藥理層面來分析其對腫瘤相關性貧血患者的作用，以期為當歸補血湯治療腫瘤相關性貧血的研究和應用提供借鑒和參考。
【關鍵詞】 當歸補血湯 腫瘤相關性貧血 當歸 黃芪
Review of Danggui Buxue Decoction in the Treatment of Cancer Related Anemia/WANG Ligang， YANG Liu， CHEN Liuyin， QIU Xiahua， HUANG Bichun， SHENG Xia， WANG Yajiao， LIN Guijiao. //Medical Innovation of China， 2022， 19（31）： -183
[Abstract] The occurrence and development of cancer related anemia have a serious impact on the treatment and prognosis of tumor patients， it has become a hot spot for doctors to find appropriate and effective treatment methods for cancer related anemia patients， traditional Chinese medicine plays an important role in the treatment of cancer related anemia. Danggui Buxue Decoction is mainly used to treat deficiency of both qi and blood and anemia， at present， clinical research has also confirmed its advantages of high safety， economy and convenience， modern pharmacological research has also verified its mechanism of action from the molecular level. However， there is no comprehensive literature on the role of Danggui Buxue Decoction in cancer related anemia so far. Based on this， from the etiology， pathogenesis and current treatment status of cancer related anemia， this paper analyze the effect of Danggui Buxue Decoction on patients with cancer related anemia from the main components and pharmacological level， in order to provide reference for the research and application of Danggui Buxue decoction in the treatment of caner related anemia.
[Key words] Danggui Buxue Decoction Cancer related anemia Danggui Huangqi
First-author’s address： School of Nursing， Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350122， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.31.043
《2020全球癌Y統計》報告顯示2020年全球腫瘤新發病例數約2 000萬，死亡病例數約1 000萬[1]，其中我國腫瘤新發病例和死亡病例總人數均位世界第一，嚴重威脅我國居民身體健康，腫瘤的診治給我國居民造成巨大的經濟負擔[2]，是目前我國面臨的一個重大公共衛生問題。腫瘤相關性貧血（cancer related anemia，CRA）是由于腫瘤本身和/或抗腫瘤治療因素造成腫瘤患者的貧血狀態，是腫瘤患者最常見的伴隨疾病之一。我國CRA發生率高達49.24%，化療患者貧血發生率高達70%～90%，隨著治療療程的延長，CRA的發生率越高，貧血程度越嚴重[3]。持續性CRA與患者產生疲乏、嗜睡、心悸等癥狀密切相關[4]，嚴重影響患者的治療效果和生活質量。
近年來當歸補血湯在CRA的研究中逐漸增多，引起許多科研人員的關注。本文主要介紹CRA的主要病因、發病機制和治療現狀；探究當歸補血湯對腫瘤相關性貧血患者的臨床研究價值，以期為當歸補血湯和CRA的研究提供參考，現報道如下。
1 中醫對CRA的認識
腫瘤相關性貧血是現代病名，古籍缺乏對其的論述。根據患者疲乏無力、面色萎黃、眼瞼、唇色淡白等癥狀，中醫將其歸屬于“虛勞”“血虛”范疇。中醫認為CRA是“癌毒”和“藥毒”引起的疾病動態發展過程。“癌毒”消耗人體精血自養，肝脾腎逐漸虧虛、氣血生化受阻[5]。在內因“癌毒”及外因抗腫瘤治療“藥毒”的共同作用下，導致機體臟腑功能失調、氣血失和。臟腑功能失調以肝脾腎功能失調為主，以氣血生成不足和氣血運行障礙為主要表現。
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CRA在“癌毒”和“藥毒”的共同作用下發生，其主要病機是“肝脾腎功能失調、癖血內阻”。中醫在CRA的治療上一直發揮重要作用，在“健脾益腎、益氣養血”治療原則上，補氣養血類方劑可達到補氣生血的目的。在中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Cochrane圖書館和Web of Science電子數據庫中采取主題詞和自由詞系統檢索的方式，檢索詞包括當歸補血湯、當歸活血湯、腫瘤相關性貧血和癌性貧血等。文獻納入的研究類型為當歸補血湯或其加減方治療CRA的臨床隨機對照試驗研究，通過設置一定的納入標準和排除標準，最后篩選到符合納入標準的7項臨床隨機對照試驗研究[6-12]。這表明中醫藥作為補充替代療法的重要組成部分，在治療CRA方面已經受到越來越多學者的關注。劉吟宇等[9]對腫瘤化療所致貧血患者給予當歸補血湯治療，能顯著改善腫瘤患者貧血癥狀，對提高患者生活質量具有顯著意義。孫成磊等[7]將當歸補血顆粒用于治療腫瘤相關性貧血患者，能有效改善患者的免疫功能、提升血紅蛋白水平且安全有效。黃菊[12]探討當歸補血湯聯合促紅細胞生成素對CRA的影響，試驗組和對照組均采用促紅細胞生成素進行治療，試驗組加當歸補血湯治療，試驗組外周紅細胞計數和血紅蛋白水平顯著優于對照組（P<0.05）。
2 現代醫學對CRA的認識
現代醫學認為腫瘤相關性貧血是由于腫瘤因素和/或抗腫瘤治療因素造成腫瘤患者的貧血狀態。慢性病/炎癥性貧血、造血或溶血功能嚴重異常、缺乏鐵元素、單獨化療聯合放射治療等多種因素相互作用導致CRA[13]。其中最主要的發病原因是慢性病/炎癥性貧血，雖然近年來現代醫學對CRA的研究逐漸增多，但CRA發病機制仍在探索中[14]，腫瘤患者溶血、放化療造成的骨髓抑制是已經明確的貧血原因，大部分腫瘤患者因為炎癥的存在促進了貧血發展，腫瘤引發的持續性慢性炎癥和癌細胞合成促炎細胞因子而導致紅細胞生長受損，以下就CRA中炎性貧血發病機制進行闡述。
2.1 炎癥性貧血 腫瘤的發生、發展與炎癥有關，同樣炎癥因子也通過多種途徑影響機體造血。腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1和干擾素-γ等抑制性細胞因子可抑制紅細胞前體因子增殖分化[15]。腫瘤細胞和免疫細胞生成的促炎細胞因子白細胞介素-6（IL-6）在促進紅細胞增殖、循環紅細胞存活發揮著重要作用，這些過程都有可能導致貧血的發生。炎癥因子通過影響機體營養和能量的代謝，可能導致貧血。肝細胞在炎癥或鐵超負荷刺激下會生成鐵調節素，而鐵調節素在鐵穩態中發揮重要作用[16]，當其水平異常時會引起鐵利用障礙導致慢性貧血發生。
2.2 CRA的西藥治療 目前治療CRA首選重組人促紅細胞生成素（EPO）、靜脈輸注紅細胞（RBC）和口服鐵劑[17]，但在使用過程中均存在一定的局限性。研究發現長期使用EPO可能會增加血小板減少和血栓形成的風險，大劑量或長時間使用EPO會降低腫瘤細胞對化療藥物的敏感性而導致治療失敗[18]。靜脈輸注紅細胞可以起到快速提升腫瘤患者RBC計數和血紅蛋白（Hb）水平、改善機體攜氧能力，但血液制品的緊缺及長期使用會給患者及其家庭造成一定經濟負擔。常規口服補鐵易造成肝功能異常和蓄積性鐵中毒[19-20]。因此尋求既安全有效，又能降低經濟成本的治療手段具有重要意義。當歸補血湯主治氣弱血虛、產后血虛及各種貧血；且其組方黃芪和當歸符合中醫食療藥食同源的基本特點，具有成本低廉、操作簡單和易于被患者接受的優點；通過辨證施膳，隱藥于食能較好達到改善CRA的效果。
3 當歸補血湯的現代藥理學研究
益氣補血經典名方當歸補血湯由黃芪和當歸兩味藥食同源的藥物按5U1（黃芪30 g、當歸6 g）配伍組成，目前大量現代研究均表明其具有造血、免疫調節、抗腫瘤的作用。
素有“十方九歸”之稱的當歸是中醫經典補血用藥，其富含當歸多糖、氨基酸、有機酸和黃酮等多種有機物成分。其主要是通過刺激C體釋放造血生長因子，達到促進造血細胞增殖分化的目的。丁學蘭等[21]對骨髓抑制的小鼠行當歸多糖灌胃治療，發現低劑量的當歸多糖能使化療小鼠血細胞計數有明顯的上升，造血系統功能有明顯的恢復；淋巴細胞水平也能得到提升，有效抑制小鼠腫瘤細胞的生長。
黃芪作為補氣要藥，富含多糖、黃酮、皂苷類等化學成分[22]，具有“扶正祛邪、減毒增效”的療效，通過提高機體T淋巴細胞亞群水平來增強機體免疫功能。劉丹等[23]通過觀察黃芪多糖聯合順鉑對小鼠肺癌術后復發瘤病理形態變化，研究得出黃芪多糖能抑制肺癌細胞生長且能改變腫瘤細胞生長的微環境。張明明等[24]運用不同劑量的黃芪多糖對胃癌化療患者進行干預研究，結果得出黃芪多糖能有效改善胃癌患者免疫功能，利于后期康復。有研究通過對當歸補血湯不同配伍比例進行研究，得出黃芪和當歸5U1配伍時有效成含量最高、活性最強[25]。
當歸補血湯對造血系統的調控是通過多組分、多環節、多靶點協同發揮作用，多糖組分促進造血的機制可能與改善造血微環境，調節細胞因子有關。有研究得出當歸多糖與黃芪多糖配伍是通過促進造血干細胞促進因子（IL-3、EPO）分泌，同時抑制腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ生成達到促進造血干細胞增殖分化進而改善貧血的作用[26]。
4 當歸補血湯治療CRA存在的問題與展望
CRA存在病因病機復雜，病程時間長的特點，并且CRA是腫瘤患者產生疲乏、失眠、心悸的重要影響因素，嚴重影響CRA患者的預后和生活質量。鑒于西藥在治療CRA中存在一定的不良反應，中醫藥治療CRA具有一定的優勢，益氣補血名方當歸補血湯能有效改善腫瘤患者貧血狀態，是一種簡單安全的治療手段。當歸補血湯能較好地提升CRA患者Hb水平、RBC計數，改善患者的貧血狀態，現代藥理學從炎癥角度分析其作用的機理可能與當歸補血湯能有效改善腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1和干擾素-γ等細胞因子水平有關。從整體觀念和辨證論治角度出發，結合現代藥理學能更好地提高CRA的治療效果。
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CRA是影響腫瘤患者癌因性疲乏的公認因素之一，臨床研究已經證實當歸補血湯能較好地提高腫瘤患者Hb水平、RBC計數，改善腫瘤患者的貧血狀態，提高生活質量。但對于已經證實的當歸補血湯能改善CRA，進而是否能改善CRA導致的癌因性疲乏，通過對文獻分析和思考，目前還未曾有研究者對此做進一步深入研究，這也給了未來的癌因性疲乏干預研究帶來新的啟示和思考。
通過對文獻的閱讀和思考，當歸補血湯在CRA的治療和研究還面臨以下問題需要探討，（1）未來的研究需要大樣本多中心的臨床隨機對照研究；（2）研究對象腫瘤類型多為混合型，建議未來的研究在設置納入標準時，統一研究對象的腫瘤類型；（3）缺乏對患者的長期隨訪，導致無法判斷當歸補血湯的長期治療效果；（4）臨床研究缺乏對CRA的證型分類，建議臨床研究可嘗試探索不同的臨床證型；（5）繼續深化機制研究，轉化應用于臨床；（6）當歸補血湯治療CRA的效果評定以西醫貧血評價指標Hb水平、RBC計數來評價，不能體現中醫的優勢和特點，建議在今后的研究結局指標評價中加入中醫證型客觀評價指標，積累更多的臨床證據。
綜上所述，在整體觀念和個體化辨證論治的基礎上合理運用當歸補血湯治療CRA，發揮當歸補血湯在CRA的積極治療作用，值得深入探索。
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（收稿日期：2022-06-30） （本文編輯：張明瀾）
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