磁共振動脈自旋標記在腦血管疾病中的應用進展
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作者:劉偉 常文軒 張曉鵬 馮晨 宮雪梅 朱敏
【摘要】 動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）是一種無需注入對比劑的磁共振灌注成像技術，通過標記動脈血液中的氫質子進行成像，可以無創地顯示組織血流灌注情況和反映腦血管側支循環代償情況。在對腦血管疾病進行診斷、疾病狀態評估、指導治療及預后均顯示出極大的應用價值和良好的發展前景。本文綜述了ASL原理及技術要點，以及ASL在一些腦血管疾病如短暫性腦缺血發作、缺血性卒中、腦小血管病、煙霧病等應用進展，旨在使臨床工作人員及患者對磁共振ASL及其應用有所了解，為后續臨床工作及技術發展提供參考。
【關鍵詞】 磁共振成像 動脈自旋思羌際 腦血流量 腦血管疾病
Application Progress of Magnetic Resonance Arterial Spin Labeling in Cerebrovascular Diseases/LIU Wei， CHANG Wenxuan， ZHANG Xiaopeng， FENG Chen， GONG Xuemei， ZHU Min. //Medical Innovation of China， 2022， 19（31）： -180
[Abstract] Arterial spin labeling （ASL） is a magnetic resonance perfusion imaging technology without injecting contrast agents， by labeling hydrogen protons in arterial blood， arterial spin labeling can non-invasively display tissue blood perfusion and reflect cerebrovascular collateral circulation compensation. It shows great application value and good development prospect in diagnosis， assessment of disease status， guidance of treatment and prognosis of cerebrovascular diseases. ASL review in this paper principles and main technical points， and ASL in cerebrovascular diseases such as transient ischemic attack， ischemic stroke， cerebral small vessel disease， moyamoya disease application progress， and to make clinical staff and patients to magnetic resonance technology and application of ASL， provide reference for subsequent clinical work and technology development.
[Key words] Magnetic resonance imaging Arterial spin labeling technique Cerebral blood flow Cerebrovascular disease
First-author’s address： Mudanjiang Medical University， Mudanjiang 157011， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.31.042
動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）是一種非侵入性磁共振灌注成像技術，因其無需注射對比劑即可顯示組織血液供應情況，還可以通過圖像征象間接反映組織血流動力學特點，隨著近些年來的不斷發展，在腦血管病的診斷和疾病狀態評估中越來越被重視。腦血管病作為威脅我國乃至世界人群生命健康的重大疾病之一，早期的診斷治療和干預尤為重要，本文將從ASL技術原理及其在腦血管病中的應用進展進行綜述。
1 ASL技術
1.1 ASL技術原理 ASL在1992年由Detre等[1]首次提出，是一種無需注入對比劑的磁共振灌注成像技術，它是以動脈血液中的氫質子作為內源性的示蹤劑，使用射頻翻轉脈沖標記椎動脈和頸內動脈血液內的氫質子，使其T1信號發生改變，通過短暫時間的延遲后，標記的質子流入大腦，通過毛細血管交換分布在血管內外，流入的負磁化質子會使靜態組織中的正磁化質子發生1%～2%的信號衰減，可以使用3D或2D的灌注敏感序列和自由進動、梯度回波、自旋回波或快速自旋回波在標記前后分別成像，得到對照圖像和標記圖像，兩組圖像進行比對，其信號差異反映出在此期間進入的被標記的血流量，被標記的血流量與腦組織血流量（cerebral blood flow，CBF）成正比，以此來得到腦組織CBF值[2]。目前根據標記的方式不同進行分類，主要分為脈沖式ASL（pulsed ASL，PASL）、連續式ASL（continuous ASL，CASL）和偽連續式動脈自旋標記（pseudo-continuous ASL，pCASL）。PASL使用短射頻脈沖，標記效能較高，由于存在一定的磁化傳遞效應，信噪比較低[3]；連續式ASL使用連續快速射頻反轉脈沖進行標記，減少了T1弛豫程度，與脈沖式ASL相比具有大的成像范圍和更高的信噪比，但對硬件的要求比較高；pCASL使用多個短時間的射頻脈沖來有效標記動脈血中的水分子，標記效率高，磁化傳遞效應輕，圖像信噪比高，能量吸收率低，對硬件設備要求不高，因此是目前最廣泛應用的一種標記方式。隨著ASL技術的發展和臨床需要，提高掃描效率，新發展的速度選擇性ASL（velocity-selective ASL，VSASL）作為一種pCASL的替代掃描方式，解決了由于長標記后延遲時間（post label delay，PLD）造成的T1衰減問題，由于VSASL是基于速度選擇性而非空間選擇性的，因此可以有效分辨不同的血流速率，根據動脈血液的速度進行標記，但由于其技術尚不成熟，所以未廣泛應用于臨床[4]。
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1.2 ASL技術要點 PLD的選擇是ASL技術中非常重要的一環，其選擇依賴于動脈通過時間（arterial transit time，ATT）的準確估計，ATT即被標記層面的血液從標記層面到達采集層面需要的時間，延遲時間與動脈通過時間決定了腦血流量測量的真實性，選擇的PLD與真實ATT的差距越小，得到的CBF值越準確[5]。2012年國際醫學磁共振學會（International Society for Magnetic Resonance in Medicine，ISMRM）血流灌注研究小組和歐洲癡呆癥ASL聯合會的共識會議給出了PLD選擇的建議，建議新生兒PLD為2 000 ms，兒童為1 500 ms，小于70歲的健康受試者為1 800 ms，成人臨床患者或大于70歲的健康受試者為2 000 ms[6]。但臨床實際中PLD的選擇應根據疾病狀態適當調整，因為包括心率、心輸出量、紅細胞體積等許多因素都直接影響到ATT，在某些條件下，ATT可能超過推薦PLD值，此時則需要多時相PLD或長PLD才能準確量化CBF。除PLD的選擇外，ASL中的背景抑制也是影響ASL圖像質量的重要因素，由于腦組織灰質中每秒只有1%的水和血液發生交換的原因和T1的弛豫效應，靜態組織中不必要的信號波動很容易超過灌注信號，因此經常使用背景抑制脈沖來使靜態組織的信號為零，同時增加掃描時間進行多次采集來提高ASL圖像的信噪比[7]。
1.3 ASL圖像信息 ASL原始圖像可以經過處理得到CBF偽彩圖來進行定量或定性分析，分析是否存在異常灌注情況。除此之外，在ASL原始圖像上還可以得到其他信息：（1）動脈穿行偽影（arterial transit artifact，ATA）指的是ASL圖像上條形的高信號，由于病理情況下血液流動速度遲緩，無法進入毛細血管床，因此在血管內部產生殘留而形成的對稱或不對稱的高信號，因病理狀態引發的腦動脈血流遲緩就容易出現ATA[8]。（2）ASL圖像中動脈內高信號（intra-arterial signals，IAS）是由于血栓近端區域的血流停滯而導致的遠端段延遲充盈的信號，表現為出現在血管腔內的高強度信號，直接出現在相關血管病變的近端或遠端，一定程度上反映了側支循環代償情況[9]。
2 ASL在腦血管病中的應用進展
2.1 短暫性腦缺血發作 短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）是由于局部血流量減少（即腦缺血）引起的對應區域的腦功能障礙，導致短暫或輕微的臨床癥狀，2009年美國卒中協會修訂了TIA的定義：由于腦、脊髓或視網膜局灶性缺血所致的短暫性神經功能障礙，同時腦實質內無新發梗死灶，與臨床癥狀持續時間無關[10]。2011年的短暫性腦缺血發作專家共識指出：TIA是一個嚴重的、需緊急干預的卒中預警事件，同時也是二級預防的最佳時機，因此必須要重視TIA的早期診斷和干預。早些年，Qiao等[11]利用ASL49例懷疑TIA的患者進行研究，在55.8%的其他影像正常的TIA患者中，ASL提供了血流灌注異常的證據，另外還發現在93.3%的TIA患者中低灌注區的位置與TIA發作時的神經癥狀一致，這些發現支持ASL是一種可行和實用的檢測血流灌注異常的方法，在對TIA的診斷方面展示出了良好的前景。Havsteen等[12]對2012-2014年的199例懷疑TIA的患者進行篩選，最終納入116例確診TIA患者，進行了ASL、液體翻轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）、磁共振彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）掃描，結果發現ASL增加了對TIA患者缺血情況的檢出，并推薦與DWI聯合使用來增加TIA的檢出率。Nam等[13]對136例DWI陰性的TIA患者進行ASL檢查和后期隨訪，結果發現ASL檢出的灌注缺陷與同側早期缺血復發相關。因此將ASL應用于TIA的診斷，不僅可以提高對TIA的檢出，還可以根據ASL圖像反映出的信息對臨床干預提供幫助。
2.2 腦卒中 腦卒中是一種高發病率、高致死率、高復發率的疾病，臨床上主要分為缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中約占總體卒中患者的75%～85%[14]。因此，關注腦組織缺血，判斷其再灌注情況與側支循環存在情況對卒中患者的治療及預后具有重大意義。ASL可以定量檢測CBF，因此利用CBF值進行ASL血流灌注成像可以為卒中早期腦組織再灌注提供重要信息[15]。Xu等[16]對21例缺血性卒中患者進行多延遲pCASL掃描和CT灌注掃描（CTP），研究顯示缺血性卒中患者的多延遲pCASL和CTP成像的血流參數之間存在中等到高度的顯著相關性，除此之外基于多延遲pCASL的圖像信息對ATT進行測量有助于檢測卒中患者微小的缺血性損害，這說明了多延遲pCASL的臨床可行性和實用性。Nam等[17]對134例缺血性卒中患者進行ASL檢查，將ASL灌注不足、ATA、IAS作為ASL參數對缺血性卒中患者早期缺血復發進行相關性分析，發現ASL灌注不足與早期缺血復發呈正相關，當伴有ATA時，ASL灌注不足與早期缺血復發無關，同時還發現了IAS與ASL灌注不足對早期缺血復發有協同作用并且證明了缺血性卒中患者多時相ASL的血流灌注缺陷與早期缺血復發存在關系，這種關系被ATA減弱，而被IAS增強。Okazaki等[18]對10例動脈閉塞患者在溶栓治療期間中進行ASL檢查，發現溶栓過程中ATA的形成與溶栓后早期再通有關，因此靜脈溶栓中動脈自旋標記的評估對指導急性卒中患者的后續治療策略有一定幫助。Liu等[19]對ASL與動態敏感對比磁共振（dynamic susceptibility contrast，DSC）評估急性缺血性卒中的缺血半暗帶研究進行了檢索，篩選出17篇論文進行薈萃分析，比較了ASL和DSC在一系列指標（低灌注率、高灌注率、不匹配和再灌注率）上的差異，結果發現ASL與DSC檢測缺血性卒中患者半暗帶的符合率為中到高，這說明ASL在一定程度上可以作為DSC的替代檢查來評估卒中患者缺血半暗帶情況。ASL在缺血性腦卒中的評估和指導治療中有著極大的應用價值，隨著ASL技術的不斷發展，ASL檢查在腦卒中患者的檢查和治療中也會發揮更大的作用。
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2.3 腦小血管疾病 腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指各種因素包括年齡、高血壓、動脈粥樣硬化及其他遺傳和代謝因素引起的腦內小動脈、微動脈、毛細血管等病變導致的一系列影像、臨床、病理綜合征，最常見病因為動脈硬化及腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA），主要表現為腔隙性腦梗死、腦白質病變、腦出血等，臨床可表現為不同程度的認知功能下降[20]。CSVD最常見的ASL特征是腦白質灌注的斑片狀表現，這與腦白質疏松的傳統影像表現（散發性FLAIR高信號）相關。林悅斌[21]使用三維動脈自旋標記成像（three dimensional arterial spin labeling，3D-ASL）技術對63名CSVD患者進行檢查，發現CSVD患者存在多部位的CBF值減低，并且其中認知功能障礙患者的CBF值明顯低于無認知功能障礙者。Lee等[22]通過ASL測量高血壓CSVD患者注射潘生丁前后腦血流灌注量，根據其CBF減少情況來比較高血壓腦出血患者和健康對照組腦血管反應性（cerebrovascular reactivity，CVR）減少的嚴重程度和區域，結果表明ASL可以作為全腦CVR測量的一種安全有效的方法，并且在一定程度上反映了高血壓CSVD血管功能障礙的潛在病理生理學基礎。因此，ASL作為安全無創的灌注成像技術，經過發展有望為CSVD患者提供更多幫助，早期診斷干預，減少CSVD患者認知障礙的發生。
2.4 煙霧病 煙霧病（moyamoya disease，MMD），其主要特點為單側或雙側頸內動脈末端或大腦前動脈、中動脈起始段的進行性狹窄或阻塞導致顱底異常血管網的形成，由于腦血管造影時形似朦朦朧朧的煙霧而得名，也正是由于這種血管特點導致MMD患者容易反復發生缺血性和出血性卒中[23]。由于MMD患者會出現多種神經系統癥狀，對患者的生活和生命安全影響極大，所以早期診斷煙霧病非常重要。如今數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）仍然是診斷MMD，評估MMD側支循環的金標準，但需要注射造影劑及暴露在輻射中，所以ASL作為一種無創性評估腦血流量的優勢就被凸顯出來。Ukai等[24]對28例煙霧病患者進行多期延遲pCASL檢查，計算rCBF，半定量評價MMD患者ASL圖像上ATA的顯示程度并進行評分，結果表示ATA評分與rCBF值之間無相關性，但ATA評分和磁共振血管成像（magnetic resonance angiogmphy，MRA）評分之間存在中等程度的相關性。值得注意的是，ATA得分高的最重要因素是常春藤征的存在，常春藤征在FLAIR序列上產生特征性的高信號，在31%～66%的煙霧病患者中可以發現此征象，常春藤征的出現表明腦血管儲備能力的下降[25]。因此，ATA可能不H反映了血流和側支循環的延遲，而且還反映了腦血管儲備能力的下降，所以ASL在一定程度上可以預測MMD疾病分期。王憲雯等[26]使用pCASL技術對32例出血型或缺血型MMD患者進行檢查，在半卵圓中心層面及陽性征象層面選取病變周圍區域、同側額葉、顳葉進行感興趣區測算，獲得獲取腦血流量信息CBF、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）及動脈通過時間數值，將出血型與缺血型對比，結果發現出血型與缺血型相比，病變周圍區CBF值顯著減低，得出了出血型煙霧病患者pCASL上腦灌注較缺血型煙霧病更低，pCASL可以檢測成人出血型煙霧病患者的血流衰竭程度的結論。
ASL對腦血管疾病的診斷可以發揮出重要作用，無論是腦血流量的測定還是對血流動力學、側支循環情況的反映都展現出了較大的應用前景，但是在MMD等特殊血流動力學表現的疾病中應用的準確性和穩定性仍需要進一步研究。
3 總結與展望
ASL作為一種無創的磁共振灌注成像技術，可以對腦血流量進行定量分析，從1992年首次提出到現在，經過不斷改良和發展，已經成為一種實用、便捷的灌注成像技術。目前，ASL不僅在腦血管病中廣泛應用，還在腫瘤、阿爾茲海默病、顱腦損傷、抑郁癥等多種中樞神經系統疾病和其他系統疾病中發揮診斷、評估等作用。不可否認的是ASL在臨床實際應用中還存在一些問題，比如由于PLD選擇不理想導致CBF測量不精確，圖像偽影難以控制等，但隨著ASL的逐步發展完善，新的ASL技術不斷被研發出來，相信在未來的疾病診斷、療效評估中，ASL將會發揮越來越重要的作用。
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?。ㄊ崭迦掌冢?022-06-27） （本文編輯：張明瀾）
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