吡咯替尼結合TAC化療對HER2陽性乳腺癌患者疾病控制及IGF-1、EGFR蛋白表達的影響

來源:用戶上傳      作者:唐冬艷　黃靜儀

　　 【摘要】 目的：探究吡咯替尼結合TAC化療對HER2陽性乳腺癌患者疾病控制及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、表皮生長因子受體（EGFR）蛋白表達的影響。方法：x擇2019年1月-2021年11月開平市中心醫院收治的100例HER2陽性乳腺癌患者，按隨機數字表法將其均分為兩組，各50例?；熃M采取TAC新輔助化療方案，聯合組在化療組的基礎上聯合吡咯替尼。比較兩組治療效果、IGF-1、EGFR蛋白表達情況、免疫功能指標及不良反應發生情況。結果：聯合組總有效率高于化療組，差異有統計學意義（P=0.032）。治療4個周期，聯合組IGF-1、EGFR陽性表達率均低于化療組，CD69、CD3+、CD4+/CD8+水平均高于化療組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：吡咯替尼+TAC化療方案治療HER2陽性乳腺癌，可調節IGF-1、EGFR蛋白表達，減輕免疫功能損害，安全有效。
　　 【關鍵詞】 吡咯替尼 TAC化療 HER2陽性 胰島素樣生長因子-1 表皮生長因子受體
　　 Effect of Pyrotinib Combined with TAC Chemotherapy on Disease Control and Expression of IGF-1 and EGFR Protein in Locally Advanced HER2 Positive Breast Cancer/TANG Dongyan， HUANG Jingyi. //Medical Innovation of China， 2022， 19（31）： 0-082
　　 [Abstract] Objective： To investigate the effect of Pyrotinib combined with TAC chemotherapy on disease control and expression of insulin-like growth factor -1 （IGF-1） and epidermal growth factor receptor （EGFR） protein in HER2 positive breast cancer patients. Method： A total of 100 patients with HER2 positive breast cancer admitted to Kaiping Central Hospital from January 2019 to November 2021 were selected， they were divided into two groups according to the random number table method， with 50 cases in each group. The chemotherapy group was treated with TAC neoadjuvant chemotherapy， and the combined group was treated with Pyrotinib on the basis of the chemotherapy group. The therapeutic effect， IGF-1 and EGFR protein expression， immune function indexes and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate in the combined group was higher than that in the chemotherapy group， the difference was statistically significant （P=0.032）. After 4 cycles of treatment， the positive expression rates of IGF-1 and EGFR in the combined group were lower than those in the chemotherapy group， and the levels of CD69， CD3+ and CD4+/CD8+ in the combined group were higher than those in the chemotherapy group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Pyrotinib + TAC chemotherapy regimen in the treatment of HER2 positive breast cancer can regulate the expression of IGF-1 and EGFR protein， reduce the damage of immune function， it is safe and effective.
　　 [Key words] Pyrotinib TAC chemotherapy HER2 positive Insulin-like growth factor -1 Epidermal growth factor receptor

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　　 First-author’s address： Kaiping Central Hospital， Guangdong Province， Kaiping 529300， China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.31.019
　　 乳腺癌在全球女性盒災琢鮒蟹⒉÷飾24.2%，位居首位，具有發病率高、病死率高等特點[1]。有關調查結果顯示，18%～30%的乳腺癌患者人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）呈陽性，此類患者具有病情嚴重、預后差的特點，對常規化療方案不太敏感，新輔助化療已成為首選[2]。有研究證實，化療是全身治療的基礎，加用抗HER2靶向藥可進一步使患者受益[3]。吡咯替尼為我國自主研發的惡性腫瘤靶向藥，通過阻斷HER家族成員HER2、HER1與HER4異源/同源二聚體形成，從而發揮作用。文獻[4]報道，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、表皮生長因子受體（EGFR）與乳腺癌的發生、進展關系緊密。為改善HER2陽性乳腺癌患者預后，本研究采用吡咯替尼+TAC新輔助化療方案，觀察該方案對IGF-1、EGFR蛋白表達及免疫功能指標水平等的影響，現報道如下。
　　1 資料與方法
　　1.1 一般資料 選擇2019年1月-2021年11月開平市中心醫院收治的100例HER2陽性乳腺癌患者。納入標準：（1）符合文獻[5]《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版）》中乳腺癌診斷標準，經病理組織活檢證實；（2）采用FISH技術檢測得出HER2基因過度擴增；（3）處于局部晚期（T4，任何N，M0；T2～3，N2/N3，M0）；（4）卡氏功能狀態量表（KPS）評分≥70分；（5）可測量病灶≥1個；（6）各器官功能基本正常。排除標準：（1）哺乳或妊娠期女性；（2）合并其他腫瘤；（3）預期生存時間<3個月；（4）既往接受過其他治療；（5）乳腺癌類型特殊，如微乳頭狀癌、黏液癌等；（6）雙乳癌；（7）無完整病歷資料。參照隨機數字表法將患者分為聯合組（n=50）和化療組（n=50）。本研究得到醫院倫理委員會批準，患者均簽訂知情同意書。
　　1.2 方法
　　1.2.1 化療組 采取TAC新輔助化療方案治療，第一天靜脈滴注多柔比星（生產廠家：深圳萬樂藥業有限公司，批準文號：國藥準字H44024359，規格：10 mg）60 mg/m2、環磷酰胺（生產廠家：山西普德藥業有限公司，批準文號：國藥準字H14023686，規格：0.2 g）500 mg/m2，21 d為1個周期，用藥4個周期；序貫紫杉醇（生產廠家：云南植物藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20093882，規格：5 mLU30 mg），劑量為80 mg/m2，
　　第一天給予，1次/周，用藥12周。
　　1.2.2 聯合組 在化療組基礎上聯合吡咯替尼（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20180013，規格：80 mg）治療，口服，4片/次，1次/d，餐后30 min服用，21 d為1個周期，用藥4個周期。新輔助治療完成后，對患者一般情況進行評估，視腫瘤退縮情況、個人意愿、手術適應證采取改良根治術或保乳手術治療。
　　1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組治療效果。治療4個周期后按實體瘤療效評價標準（RECIST）指南1.1版評估療效，該指南指出療效分為疾病進展、疾病穩定、部分緩解與完全緩解。完全緩解（CR）為全部靶病灶消失，所有病理淋巴結（非靶結節與靶結節）短直徑縮小到10 mm以下；部分緩解（PR）為靶病灶直徑之和較基線值降低≥30%；疾病進展（PD）為以試驗中全部測定的靶病灶直徑之和最小值作為參照，直徑之和相對增加≥20%（若基線測定值最小則以基線值作為參照）；此外，需滿足直徑之和絕對值增加≥5 mm（若出現≥1個新病灶也可判定為PD）；疾病穩定（SD）為介于PR與PD之間[6]?？傆行?CR+PR。（2）比較兩組IGF-1、EGFR蛋白表達情況。于治療前和治療4個周期后分別取癌組織標本，浸入10%甲醛內固定，脫水，以石蠟包埋，切取3～4 μm切片，以二甲苯脫蠟、乙醇脫水，使用磷酸沖洗，再以抗原修復后封閉，以SP法進行染色，在顯微鏡下觀察，EGFR、IGF-1陽性表達判斷標準為細胞膜或細胞質中出現棕黃色或棕褐色著色現象，隨機選取5個高倍鏡視野，觀察1 000個細胞陽性染色情況，陽性表達率=（陽性表達細胞數/1 000）×100%。（3）比較兩組免疫功能指標水平。治療前和治療4個周期后抽取10 mL晨起空腹靜脈血，抗凝，加入熒光素標記抗體混合液20 mL，搖勻，靜置20 min后加入Facstm溶血素2 mL，搖勻，靜置10 min，離心（5 000 r/min，15 min）去除血清，再加入1 mL磷酸緩沖鹽溶液，搖勻，使用流式細胞儀（碧迪公司，型號：BD FACSCanto Ⅱ）測定免疫功能指標（CD69、CD3+、CD4+/CD8+）水平。（4）比較兩組不良反應發生情況，按照WHO常見抗癌藥物毒副反應分級標準評定，包括惡心嘔吐、脫發、肝功能損傷、腹脹腹瀉、血小板計數減少等，分為0～4級，其中0級為無反應。
　　1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0分析數據，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
　　2 結果
　　2.1 兩組一般資料比較 化療組年齡28～69歲，平均（50.73±8.87）歲；腫瘤直徑2.2～9.1 cm，平均（5.31±1.42）cm；體重指數18.34～26.71 kg/m2，平均（22.26±1.57）kg/m2；腫物部位：21例乳腺外上，6例乳腺外下，13例乳腺內上，8例乳腺內下，2例中央區。聯合組年齡30～70歲，平均（50.69±9.45）歲；腫瘤直徑2.0～9.4 cm，平均（5.80±1.73）cm；體重指數18.19～26.38 kg/m2，平均（22.64±1.79）kg/m2；腫物部位：23例乳腺外上，7例乳腺外下，11例乳腺內上，6例乳腺內下，3例中央區。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

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　　2.2 兩組治療效果比較 治療4個周期后，聯合組CR 18例，PR 21例，SD 7例，PD 4例，總有效率為78.00%（39/50）；化療組CR 12例，PR 17例，SD 12例，PD 9例，總有效率為58.00%（29/50）。聯合組總有效率高于化療組，差異有統計學意義（字2=4.596，P=0.032）。
　　2.3 兩組IGF-1、EGFR蛋白表達情況比較 治療前，兩組IGF-1、EGFR陽性表達率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療4個周期，兩組IGF-1、EGFR陽性表達率均低于治療前，且聯合組均低于化療組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。
　　2.4 兩組免疫功能指標水平比較 治療前，兩組CD69、CD3+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療4個周期，聯合組CD69、CD3+、CD4+/CD8+水平均高于化療組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療4個周期，化療組CD69、CD3+、CD4+/CD8+水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。
　　2.5 兩組不良反應發生情況比較 治療期間，聯合組出現惡心嘔吐46例（1級24例，2級16例，3級6例）、脫發33例（1級16例，2級9例，3級8例）、肝功能損傷8例（1級5例，2級2例，3級1例）、腹脹腹瀉44例（1級25例，2級15例，3級4例）、血小板計數減少40例（1級25例，2級12例，3級2例，4級1例）?；熃M出現惡心嘔吐49例（1級31例，2級15例，3級3例）、脫發28例（1級17例，2級8例，3級3例）、肝功能損傷6例（1級4例，2級2例）、腹脹腹瀉40例
　?。?級25例，2級13例，3級2例）、血小板計數減少43例（1級26例，2級14例，3級3例）。兩組惡心嘔吐、脫發、肝功能損傷、腹脹腹瀉、血小板計數減少發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
　　3 討論
　　 HER2屬于表皮生長因子受體，能自發或與其他表皮生長因子受體結合形成二聚體，使下游Ras/MAPK、PI3K/AKT信號通路活化，在細胞增殖、分化、凋亡中發揮調控作用，一般情況下表達量極低，過量表達提示乳腺癌患者不良預后[7-8]。目前，治局部晚期HER2陽性乳腺癌首選新輔助化療，可降低臨床分期，縮小病灶[9]。多柔比星聯合環磷酰胺、紫杉醇是新輔助化療常用方案，環磷酰胺在腫瘤治療中發揮細胞毒作用，多柔比星可抑制信使RNA形成，阻礙核糖核酸、脫氧核糖核酸合成，對眾多腫瘤細胞均有殺滅作用，紫杉醇可抑制腫瘤細胞分裂，從而取得抗腫瘤效果[10-12]。有研究顯示，化療是治療乳腺癌無可替代的手段，而在化療基礎上結合靶向藥物是改善病情、增加生存時間的有效方法[13]。吡咯替尼作為靶向藥物，靶點為HER2、HER1與HER4，可與其胞內酪氨酸激酶區三磷酸腺苷結合位點共價結合，抑制HER家族二聚體形成，阻斷HER2介導的信號通路，抑制腫瘤細胞生長，且對靶點的抑制作用是不可逆的，抗腫瘤效果強大[14]。鄭向欣等[15]研究證實，給予局部晚期HER2陽性乳腺癌患者吡咯替尼與新輔助化療方案聯合治療，可取得滿意效果，病理完全緩解率達43.80%。本研究顯示，聯合組治療4個周期后總有效率78.00%，高于化療組58.00%（P<0.05），可見吡咯替尼+TAC新輔助化療方案應用于HER2陽性乳腺癌治療中效果顯著。究其原因，TAC化療作為新輔助化療方案，能阻止腫瘤轉移，殺滅腫瘤細胞，減輕炎癥反應，吡咯替尼為抗HER2靶向藥物，在腫瘤細胞生長中發揮抑制作用，二者聯用可發揮協同作用，抵御腫瘤細胞增殖，加速腫瘤細胞凋亡。
　　 腫瘤血液供應與腫瘤惡性程度密切相關，破壞腫瘤血液供應能阻止腫瘤生長。眾多因子能反映出腫瘤血供狀態，IGF-1屬生長因子，可調控PI3K/AKT與MAPK信號通路，加速細胞凋亡、增殖，參與多種腫瘤發生、發展，EGFR是一種受體型酪氨酸激酶，與乳腺癌細胞生長與增殖具有密切關系，通過調控血管生成、癌細胞分裂、增殖等過程，加速癌細胞轉移[16-18]?，F階段，對于乳腺癌化療的研究主要集中于治療情況、腫瘤標志物等方面，缺乏對IGF-1、EGFR蛋白表達情況的報道。本研究結果顯示，聯合組治療4個周期后IGF-1、EGFR陽性表達率均低于化療組（P<0.05），提示吡咯替尼聯合TAC新輔助化療方案可調節HER2陽性乳腺癌患者IGF-1、EGFR蛋白表達，這與吡咯替尼強效抑制靶點，阻止血管新生，切斷血液供應密切相關。
　　 隨著惡性腫瘤研究的深入，乳腺癌患者的細胞免疫缺陷明顯，故在抗腫瘤治療中加強細胞免疫十分重要[19]。T細胞在免疫應答中發揮重要作用，主要通過CD3+、CD4+、CD8+實現細胞免疫[20]。CD69是T細胞活化后早期表達的標志性因子，其表達被當作T細胞活化的標志，起到免疫監視作用[21]。本研究發現，聯合組治療4個周期后CD69、CD3+、CD4+/CD8+水平均高于化療組（P<0.05），提示在TAC新輔助化療方案基礎上加用吡咯替尼，可減輕HER2陽性乳腺癌患者免疫功能損害。分析原因可能為，化療藥物既能殺滅腫瘤細胞，又會不同程度抑制淋巴細胞，激活免疫防御系統，導致免疫功能抑制，而本研究中吡咯替尼僅作用于HER2，能抑制腫瘤發展，增強機體抵抗致病菌侵襲能力，改善免疫功能。靶向藥物治療惡性腫瘤具有低毒、高效的優勢，這是由于其將在正常細胞中呈低表達或不表達，但在惡性腫瘤細胞中呈高表達的基因作為靶點，可最大程度減輕對正常細胞的損傷，提升腫瘤殺滅效果，也有利于延長生存時間，但本研究由于時間限制，未觀察吡咯替尼聯合TAC新輔助化療方案對生存期的影響，需在后期加以完善。
　　 綜上所述，吡咯替尼聯合TAC新輔助化療方案治療HER2陽性乳腺癌，可調節IGF-1、EGFR蛋白表達，減輕免疫功能損害，安全有效。

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　　（收稿日期：2022-04-11） （本文編輯：張明瀾）

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