預防性TACE聯合抗腫瘤藥物對原發性肝癌合并微血管侵犯患者術后生存率的影響
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作者:曹涌 高華 毛衛 余海濱 葉德強
【摘要】 目的：探術后預防性肝動脈化療栓塞術（TACE）聯合抗腫瘤藥物對原發性肝癌合并微血管侵犯患者術后生存率的影響。方法：選擇南昌市第九醫院肝膽外科2016年3月-2020年3月收治的100例存在微血管浸潤并行根治性手術治療的原發性肝癌患者為研究對象。單純進行手術治療的28例患者為手術組；術后預防性應用TACE的35例患者為TACE組；術后預防性行TACE聯合抗腫瘤藥物的37例患者作為聯合組。比較三組術后肝癌復發情況，并發癥發生情況，1、2年生存率。結果：在隨訪期間，手術組中出現11例復發，TACE組出現7例復發，聯合組出現5例復發。三組復發率比較，差異有統計學意義（P<0.05）；三組術后發熱、惡心、嘔吐、上腹痛、肝功能異常等并發癥發生率進行對比，差異無統計學意義（P>0.05）；通過對三組生存率進行比較，聯合組1、2年生存率均明顯高于另外兩組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：原發性肝癌合并微血管侵犯患者術后應用預防性TACE聯合抗腫瘤藥物，不會額外增加患者發生并發癥的潛在可能性，并以此為基礎延長了患者的生存期。
【關鍵詞】 原發性肝癌 肝動脈化療栓塞術 抗腫瘤藥物 微血管侵犯
Effect of Prophylactic TACE Combined with Antitumor Drugs on Postoperative Survival Rate of Patients with Primary Liver Cancer Complicated with Microvascular Invasion/CAO Yong， GAO Hua， MAO Wei， YU Haibin， YE Deqiang. //Medical Innovation of China， 2022， 19（31）： 0-054
[Abstract] Objective： To investigate the effect of postoperative prophylactic TACE combined with antitumor drugs on postoperative survival rate of patients with primary liver cancer complicated with microvascular invasion. Method： A total of 100 patients with primary carcinoma of the liver complicated with microvascular invasion treated by radical surgery in the Department of Hepatobiliary Surgery， the Ninth Hospital of Nanchang from March 2016 to March 2020 were selected as the research objects. 28 patients who only underwent surgery were taken as the operation group; 35 patients who received postoperative prophylactic TACE were included in the TACE group， postoperative 37 patients who received preventive TACE combined with antitumor drugs were taken as the combined group. The recurrence of liver cancer， the incidence of complications and the survival rates after 1 and 2 years were compared among the three groups. Result： During the follow-up period， recurrence occurred in 11 cases in the operation group， 7 cases in the TACE group and 5 cases in the combined group. There was significant difference in the recurrence rate among the three groups （P<0.05）. There was no significant difference in incidence postoperative complications such as fever， nausea， vomiting， upper abdominal pain and abnormal liver function among the three groups （P>0.05）. By comparing the survival rates of the three groups， the survival rates of the combined group at 1 and 2 years were significantly higher than those of the other two groups， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Postoperative application of prophylactic TACE combined with antineoplastic drugs in patients with primary liver cancer complicated with microvascular invasion will not increase the potential possibility of complications， and prolong the survival time of the patients.
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[Key words] Primary liver cancer TACE Antitumor drugs Microvascular invasion
First-author’s address： The Ninth Hospital of Nanchang， Nanchang 330000， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.31.012
原發性肝癌作為最常見的惡性腫瘤，多罹患于男性[1]，且具有極高的死亡率。目前，臨床上對于肝癌的治療方法有很多，如外科手術、肝移植、射頻消融、分子靶向治療等[2]，但最有效的治療方式依舊以手術治療為主，但大多數患者術后存在高復發率，故如何降低術后復發率是肝癌手術治療的一個難點[3]。也有研究指出，微血管侵犯（MVI）是原發性肝癌術后早期再次復發與癌灶肝內轉移的重要原因[4]，決定著肝癌術后患者的生存率。針對患者的高復發率，臨床上常行輔助性經導管肝動脈化療栓塞術（TACE），以消滅殘余的癌灶，改善預后[5-6]；但是也有學者認為，術后應用TACE很可能會誘使腫瘤再一次復發[7]。根據相關文獻資料的查閱，國內有學者指出TACE聯合索拉非尼、愧耳顆粒等抗腫瘤藥物可以改善肝癌患者術后的生存率[8-9]。故本研究旨在通過對肝癌術后的患者實施預防性TACE聯合抗腫瘤藥物，以分析對患者術后生存率的影響，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選擇南昌市第九醫院肝膽外科于2016年3月-2020年3月收治的100例存在微血管浸潤并行根治性手術治療的原發性肝癌患者為研究對象。納入標準：（1）術前乙肝表面抗原檢測陽性；（2）術前肝功能Child-Pugh分級A級，或B級經過短期的保肝治療后達到A級；（3）術前經CT、MRI檢查證實肝內存在原發病灶，行根治性手術治療；（4）全身檢查未發現肝外轉移征象；（5）意識清楚無認知障礙；（6）術后病理檢查證實為原發性肝癌且存在微血管浸潤。排除標準：（1）存在心、腦、腎等其他部位惡性腫瘤或嚴重器官障礙；（2）臨床資料不完整，或無隨訪資料者。單純進行手術治療的28例患者為手術組；術后預防性應用TACE的35例患者為TACE組；術后預防性行TACE聯合抗腫瘤藥物的37例患者作為聯合組。研究經倫理委員會批準通過，患者及家屬知情同意。
1.2 方法
1.2.1 手術組 術前準備好患者的各項影像學檢查資料，確定腫瘤的大小、位置等，完善術前準備，對患者實施根治性手術。
1.2.2 TACE組 在手術組的基礎之上，術后一個月待患者肝功能恢復正常后行預防性TACE治療。其具體操作流程為：在完善患者的術前準備后，10 mL 2%利多卡因（生產廠家：湖南爾康制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H43020263，規格：10 mLU0.2 g）局部浸潤麻醉，應用改良以后的Seldinger穿刺法，從右側股動脈穿刺進針，在DSA的引導下，將肝導管選擇性的插入腫瘤供血靶動脈后，以合適的速度注入適當栓塞劑，如吡柔比星（生產廠家：深圳萬樂藥業有限公司，批準文號：國藥準字H10930105，規格：10 mg）20 mg+碘化油（生產廠家：上海旭東海普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H31021603，規格：10 mL）5 mL組成混合液，行動脈灌注化療栓塞，使靶動脈閉塞。拔除插管后，穿刺處行加壓包扎，術后行制動、補液、保肝等。術后4周行CT復查，如有腫瘤殘留，則需再次行TACE，直至腫瘤消失，但如果患者行2次TACE后，腫瘤的情況依舊沒有改善或者改善不明顯，則停止行TACE。
1.2.3 聯合組 在TACE組的基礎上加用抗腫瘤藥物，包括靶向藥物和一般抗腫瘤藥物。靶向藥物為索拉非尼[生產廠家：Bayer AG，注冊證號：國藥準字HJ20160201，規格：0.2 g（以索拉非尼計）]0.4 g/次，2次/d，持續治療直至患者不能臨床受益或出現不可耐受的毒性反應?；颊咴诮涍^TACE治療且肝功能恢復后開始服用抗腫瘤藥物槐耳顆粒（生產廠家：啟東蓋天力藥業有限公司，批準文號：國藥準字Z20000109，規格：20 g/袋），20 g/次，3次/d，連續服用42 d。
1.2.4 隨訪 以上三組患者皆在出院一個月以后開始隨訪。所有的患者需要定期進行隨訪，內容包括常規復查、肝功能、血清AFP水平等，2年內每3個月門診復查一次，2年后改為半年一次。若患者未在定期時間內來醫院門診進行復查，應通過電話聯系患者，以了解患者的身體情況。如果患者術后有復發情況，對其采取射頻消融、再次手術等方法治療。隨訪2年后，患者依舊無腫瘤復發的情況，即可終止對患者觀察。
1.3 觀察指標 （1）隨訪觀察術后復發情況。術后定期進行MRI查看手術區腫瘤情況，若出現碘油沉積缺損區存在不同程度強化，即可臨床診斷肝癌術后復發。（2）并發癥發生情況。觀察兩組術后3周內有無發熱、惡心、嘔吐、上腹痛、肝功能異常等并發癥出現。（3）觀察術后1、2年的生存情況。
1.4 統計學處理 使用SPSS 19.0 軟件對數據進行統計學處理。性別、腫瘤直徑等計數資料用率（%）表示，比較采用字2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。
2 結果
2.1 三組一般資料比較 經統計，三組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。
2.2 三組術后復發情況比較 隨訪期間，手術組中出現11例復發，TACE組出現7例復發，聯合組出現5例復發。將三組患者術后隨訪期間的復發情況進行對比，聯合組復發率為13.51%，明顯低于手術組39.29%、TACEM20.00%，三組復發率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。
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2.3 三組術后3周內并發癥發生情況比較 三組術后并發癥總發生率對比，差異無統計學意義（字2=3.433，P=0.180），見表2。
2.4 三組術后生存情況比較 通過對三組術后患者生存率進行比較，聯合組1、2年生存率均明顯高于TACE組和手術組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。
3 討論
作為一種常見的惡性腫瘤，原發性肝癌嚴重威脅著人類的身心健康及生命安全[10-11]，但隨著醫學技術的不斷提高，先進的現代檢驗技術及影像學技術可以將正處于肝癌早期的患者篩選出來[12]，并且以根治性手術切除的方法治療原發性肝癌的方案也越來越成熟[13]，然而，雖然手術切除具有安全性好、死亡率低的特點，但術后極高的復發率，使得患者的預后極差[14]。并且，一些研究和臨床資料表明，大多數原發性肝癌的患者都會并發血管侵犯[15-16]，這是一種癌細胞聚集在內皮細胞襯覆下的血管腔中的癥狀，當大量的內皮細胞被浸潤，并沿著血管向遠處擴散時，會誘發肝癌的早期復發，而且還會對患者的預后產生一定程度的影響，因此，選擇一種合適的方法，從而能夠在術后改善患者微血管侵犯，降低肝癌復發，促進預后是非常具有意義的。
目前，臨床上對于原發性肝癌術后的患者，主要采用TACE方案進行預防性治療[17]，部分患者通過這種方案得到了令人滿意的結果，但是，在術后應用TACE是否適用于臨床上大范圍推廣仍舊存疑，因此，對于TACE的使用時機、確切劑量、維持周期等都沒有明確的參考，結合文獻[18]研究后，在第4周對患者進行輔助TACE一次，若不見效果，則4周后再行一次，若依舊無效果，則停止，以減少對患者免疫功能的抑制以及過度損傷患者的肝功能。趙廣生等[19]研究表明TACE聯合槐耳顆?？梢蕴岣呖鼓[瘤的療效，并且已有研究證明索拉非尼可延長肝癌患者的生存期，并于臨床上作為晚期肝癌的首選方案[20]。于是，本研究在這基礎上，在TACE治療后，應用索拉非尼、槐耳顆粒等抗腫瘤藥物，對患者進行進一步的治療，以探究預防性TACE聯合抗腫瘤藥物是否能好的改善患者的生存率。故設計三個組別，以分別研究不使用TACE治療、單用TACE治療及TACE聯合腫瘤藥物治療對患者生存率的影響，從而探討TACE聯合腫瘤藥物治療的方案是否更有利于提高患者的生存率。
通過對三組患者術后隨訪期間的復發情況、生存率進行對比，可明顯看出，聯合組患者在術后的生存情況顯著的優于另外兩組（P<0.05），并且同TACE組比較后，在并發癥上二者無差異（P>0.05），這說明對患者加用槐耳顆粒治療后，能有效延長患者生存期的同時，并不會促使并發癥發生率增加，具有較好的安全性。學者分析聯合組患者術后復發率低、生存率高的情況可能是因為：（1）伴有微血管侵犯的肝癌患者在術后，其肝癌細胞更容易沿著血液循環向身體其他部位轉移，使肝癌細胞難以被局限，易四處擴散，從而導致患者術后易復發，而聯合治療，在一定程度上殺滅殘余癌細胞，改善了微血管侵犯，致使患者的生存率提高，復發率降低；（2）患者在經過手術治療后，有少數的微小轉移灶未被發現，因此術后一段時間再次復發，故預防性應用TACE可以提早發現并消滅微小病灶。
綜上所述，在肝癌患者術后應用預防性TACE聯合抗腫瘤藥物，可以在不增加患者并發癥發生的前提下，提高生存率。
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?。ㄊ崭迦掌冢?022-05-18） （本文編輯：張爽）
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