A型肉毒毒素聯合類固醇激素與單獨類固醇激素治療病理性瘢痕的系統評價

來源:用戶上傳      作者:張淼 周虹 趙霞 王一枝 楊璐珊 郭杏

　　[摘要]目的：采用Meta分析比^A型肉毒毒素聯合類固醇激素與單獨類固醇激素治療病理性瘢痕的療效及安全性。方法：計算機檢索截止2021年3月的Pubmed、EMbase、Cochrane Central Register of controlled Trail、中國知網、萬方、維普以及中國生物醫學文獻數據庫中公開發表的關于A型肉毒毒素聯合類固醇激素與單獨類固醇激素治療病理性瘢痕的臨床對照實驗。由2名研究員根據納入及排除標準獨立篩選文獻、提取資料及質量評價。使用RevMan 5.3和Stata 14.0統計軟件，對結局指標進行Meta分析。結果：共納入11項研究，包括8項隨機對照試驗，3項病例-隊列研究，試驗組采用A型肉毒毒素聯合類固醇激素局灶內注射，對照組采用類固醇激素局灶內注射，納入文獻總體質量較高。Meta分析結果表明，試驗組在目測類比評分［WMD=-2.26，95%CI（-3.07，-1.46），P＜0.00 001］、瘢痕厚度［WMD=-0.94，95%CI（-1.82，-0.06），P=0.04］、滿意度評分［WMD=1.51，95%CI（1.21，1.81），P＜0.00 001］、有效率［RR=1.30，95%CI（1.17，1.43），P＜0.00 001］、復發率［RR=0.23，95%CI（0.11，0.49），P=0.0 002］、不良反應發生率［RR=0.65，95%CI（0.42，0.99），P=0.04］等指標均優于對照組，而治療后兩組間瘢痕長度無顯著性差異［SMD=-4.30，95%CI（-11.56，2.96），P=0.25］。結論：A型肉毒毒素聯合類固醇激素治療病理性瘢痕的療效及安全性均優于單獨使用類固醇激素。
　　[關鍵詞]A型肉毒毒素；類固醇激素；病理性瘢痕；瘢痕疙瘩；目測類比評分；系統評價；Meta分析
　　[中圖分類號]R619+.6 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2023）01-0026-06
　　Botulinum Toxin Type A Combined with Steroids Versus Steroids Alone for the Effects of Pathological Scars： A Systematic Review
　　ZHANG Miao，ZHOU Hong，ZHAO Xia，WANG Yizhi，YANG Lushan，GUO Xing
　?。―epartment of Plastic and Burn Surgery，Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou 646000，Sichuan，China）
　　Abstract： Objective This paper adopts meta-analysis to compare the effectiveness and safety of treating pathological scars with steroids alone and treating that with botulinum toxin type A combined with steroids. Methods The authors have retrieved published articles as of March 2021 of controlled clinical trials regarding treating pathological scars with steroids alone and of treating that with botulinum toxin type A combined with steroids from Pubmed， EMbase， Cochrane Central Register of Controlled Trail， CNKI， Wanfang Data， VIP， and CBMdisc. Based on the inclusion and exclusion criteria， two researchers chose literature， selected resources， and evaluated its qualities. RevMan 5.3 and Stata 14.0 were used to conduct a meta-analysis for the outcomes. Results Eleven research studies were incorporated， including eight randomized controlled trials and three case-cohort studies. The experimental group was intralesional injected with botulinum toxin type A combined with steroids; the control group was intralesional injected only with steroids. Overall， the chosen literature has a high quality. The Meta-analysis results showed that the outcome indicators of the experimental group were better than the control group in terms of visual analog scale［WMD=-2.26， 95% CI （-3.07，-1.46）， P＜0.00 001］， scar thickness［WMD=-0.94， 95% CI （-1.82，-0.06）， P=0.04］， patient satisfaction score［WMD=1.51， 95% CI （1.21，1.81）， P＜0.00 001］， efficacy rate［RR=1.30， 95% CI （1.17，1.43）， P＜0.00 001］， relapse rate［RR=0.23，95% CI （0.11， 0.49）， P=0.0 002］， rate of adverse drug reactions［RR=0.65， 95% CI （0.42，0.99）， P=0.04]. Nevertheless， the scar length of the two groups demonstrated no significant differences after the treatment[SMD=-4.30， 95% CI （-11.56，2.96）， P=0.25]. Conclusion Both the effectiveness and the safety of treating pathological scars with botulinum toxin type A combined with steroids are better than that with steroids alone.

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　　Key words： botulinum toxin type A; steroids; pathological scars; keloid; visual analog scale; systematic reviews; Meta-analysis
　　瘢痕是人體皮膚在創傷修復過程中所形成的產物，而呈過度增生表現的病理性瘢痕又具有復發率高、對治療反應性差等特點，往往在外觀和功能方面給患者帶來生理及心理的不適[1]。組織張力、感染、基因等因素均會促進其形成[2-3]。目前治療方法包括手術切除、病灶內藥物注射、放射治療、壓迫治療、激光治療以及多模式的聯合治療等[4-6]。A型肉毒毒素是一種由肉毒梭狀桿菌產生的神經毒素，主要用于面部皮膚美容。相關研究表明，其能干擾成纖維細胞增殖，調節膠原蛋白代謝，減小皮膚表面張力，預防及治療瘢痕[7-8]。近年來已有A型肉毒毒素與類固醇激素治療病理性瘢痕的單中心臨床試驗開展，但療效存在差異，且存在評價指標不同、樣本量小等問題[9-10]。本次檢索了國內外相關臨床對照試驗，通過對研究數據進行Meta分析，以比較A型肉毒毒素聯合類固醇激素與單獨類固醇激素治療病理性瘢痕的有效性及安全性。
　　1 資料和方法
　　1.1 納入和排除標準
　　1.1.1 納入標準：①研究對象為病理性瘢痕患者，患者年齡、性別不限，病情緩急、嚴重程度及累及部位不限。病理性瘢痕診斷標準參考2017年的中國臨床瘢痕防治專家共識[1]；②干預措施為試驗組采用A型肉毒素聯合類固醇激素病灶內注射治療，對照組采用類固醇激素病灶內注射治療；③結局指標，療效指標包含目測類比評分（Visual analog score，VAS）評分、瘢痕厚度、瘢痕長度、滿意度評分、有效率、復發率，安全性指標包含不良反應發生率；④研究類型為臨床對照試驗。
　　1.1.2 排除標準：①3個月內接受過藥物治療、光療或冷凍治療的患者；②2年內接受過放療的患者；③皮損內存在感染者；④隨訪過程中接受其他治療方式的患者；⑤合并有嚴重內科疾病、腫瘤或內分泌系統疾病者；⑥妊娠期或哺乳期女性患者；⑦伴有精神疾病，依從性差者；⑧重復發表或數據無法提取的文獻；⑨動物實驗、個案報道、綜述等文獻。
　　1.2 文獻檢索：采用自由詞與主題詞相結合的形式，計算機檢索截止2021年3月的Pubmed、EMbase、Cochrane Central Register of controlled Trail、中國知網（CNKI）、萬方、維普（VIP）以及中國生物醫學文獻數據庫中公開發表的中英文文獻，納入關于A型肉毒毒素聯合類固醇激素與單獨類固醇激素治療病理性瘢痕的臨床對照試驗。中文檢索詞包括：“A型肉毒毒素”、“類固醇激素”、“曲安奈德”、“倍他米松”、“瘢痕疙瘩”、“增生性瘢痕”等；英文檢索詞包括：“botulinum toxin type A”、“steroids”、“volon”、“keloids”、“hypertrophic scars”、“pathological scars”等。以PubMed為例，詳細檢索策略見圖1。
　　1.3 文獻篩選、數據提取及質量評價：由2位研究員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料及質量評價，若遇爭議，則交由第三方裁決。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、研究類型、病灶類型、隨訪時間、結局指標、試驗組及對照組例數、人群組成特征等。納入文獻的質量評價采用Cochrane手冊風險偏倚評估工具（https：//www.cochranelibrary.com/）進行評估，包含：①隨機序列的產生；②是否分配隱藏；③受試者及研究者是否盲法；④研究結局的盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚。并用RevMan 5.3軟件生成風險偏倚圖。
　　1.4 統計學分析：采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。連續性變量資料采用均數差（Weighted mean difference，WMD）或標準化均數差（Standard mean difference，SMD）及其95%可信區間（95% confidence intervals，95%CI）為效應分析統計量，二分類變量資料采用相對危險度（Relative risk，RR）及其95%CI為效應分析統計量，檢驗水準P=0.05。采用卡方檢驗分析各研究結果的統計學異質性，若各臨床試驗無明顯異質性（P≥0.1，I?≤50%），則選用固定效應模型（Fixed-effects model）進行分析；若存在明顯異質性（P＜0.1或 I?＞50%）時，分析其異質性來源于臨床異質性還是統計學異質性，并采用亞組分析、敏感性分析的方法進行處理，若統計學異質性來源不清且無臨床異質性則采用隨機效應模型進行分析。采用Stata 14.0軟件以Egger檢驗和漏斗圖分析發表偏倚，檢驗水準α=0.05。
　　2 結果
　　2.1 文獻檢索結果：共檢索到相關文獻289篇，經逐由稈。最終納入11項研究[9-19]，包括8項隨機對照研究（Randomized controlled trial，RCT）[9-11，13，16-19]，3項病例-隊列（Case-cohort study，CCT）[12，14-15]。文獻篩選流程及結果見圖2。
　　2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果：納入11篇文獻中640例患者，共679處皮損，采用A型肉毒素聯合類固醇激素局灶內注射組皮損共338處，采用單獨類固醇激素局灶內注射共341處，詳細納入文獻的基本特征見表1。詳細偏倚風險評價結果見圖3。
　　2.3 Meta分析結果
　　2.3.1 VAS評分：VAS評分是主觀評價量表，0分表示無痛，10分為劇痛。共納入8項研究[9，11，13-15，17-19]，各研究間存在異質性（P＜0.00001，I?＝98%），選擇隨機效應模型，結果顯示試驗組在改善VAS評分明顯優于對照組［WMD=-2.26，95%CI（-3.07，-1.46），P＜0.00001］。見圖4。以瘢痕類型進行亞組分析，增生性瘢痕組不存在異質性（P=0.95，I?＝0%），而瘢痕疙瘩組存在較大異質性（P＜0.00001，I?＝99%），因此病灶類型可能是異質性來源。見圖5。

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　　2.3.2 瘢痕厚度：共納入4項研究[9-11，15]，其治療前瘢痕厚度不存在統計學差異，采用治療后的瘢痕厚度進行分析。各研究間存在異質性（P＜0.00001，I?＝98%），通過隨機效應模型分析，試驗組厚度明顯小于對照組［WMD=-0.94，95%CI（-1.82，-0.06），P=0.04］。見圖6。根據類固醇激素品種進行亞組分析，曲安奈德組存在輕度異質性（P=0.27，I?＝19%），而倍他米松組不存在異質性（P=0.73，I?＝0%），推測類固醇激素種類的不同可能是異質性來源。見圖7。
　　2.3.3 瘢痕長度：共納入2項研究[10，16]，其治療前的瘢痕長度不存在統計學差異，采用治療后的瘢痕長度分析。因其有統計學異質性（P＜0.00001，I?＝99%），且測量結果的單位不一致，選擇隨機效應模型及SMD模型，結果顯示兩組間差異無統計學意義［SMD=-4.30，95%CI（-11.56，2.96），P=0.25］。見圖8。
　　2.3.4 滿意度評分：共納入2項研究[18-19]，滿意度評分標準一致，0分表示無效，1分為稍有改善，2分為改善，3分為明顯改善。研究間未發現異質性（P=0.52，I?＝0%），選擇固定效應模型，結果顯示試驗組滿意度評分優于對照組［WMD=1.51，95%CI（1.21，1.81），P＜0.00001］。見圖9。
　　2.3.5 有效率：共納入5項研究[12，14，16-17，19]，各項研究關于治療有效的評價標準一致，顯效：瘢痕變平變軟，與周圍皮膚相平，顏色近似于正常皮膚，痛癢癥狀消失；有效：瘢痕變薄變軟，顏色暗紅，痛癢癥狀顯著減輕；無效：顏色鮮紅，厚度無明顯改變，質地硬，瘙癢癥狀無明顯消退。各研究間無異質性（P=0.95，I?＝0%），選擇固定效應模型，結果顯示試驗組有效率優于對照組［RR=1.30，95%CI（1.17，1.43），P＜0.00001］。見圖10。
　　2.3.6 復發率：共納入3項研究[12，14，16]，各項研究關于復發的定義標準一致，即瘢痕瘙癢加重、質地變硬、厚度、體積變大。各研究間無異質性（P=0.63，I?＝0%），選擇固定效應模型，結果顯示試驗組復發率低于對照組［RR=0.23，95%CI（0.11，0.49），P=0.0002］。見圖11。
　　2.3.7 不良反應發生率：不良反應主要包括毛細血管擴張、瘙癢、疼痛、色素沉著、色素減退、水腫、紅腫、灼熱、紫癜及點狀壞死。共納入6項研究[10-12，14-16]，各研究間無異質性（P=0.70，I?＝0%），選擇固定效應模型，結果顯示試驗組不良反應發生率低于對照組［RR=0.65，95%CI（0.42，0.99），P=0.04］。圖12。
　　2.4 敏感性分析及發表偏倚分析：對所有結局指標進行敏感性分析，剔除每一項研究后再進行合并，Meta分析結果穩定。采用Egger’s檢驗和漏斗圖檢測發表偏倚，結果發現VAS評分及有效率存在發表偏倚（P=0.007，0.014），見圖13～14，原因可能與納入中文文章多以及兩項指標的評價存在主觀因素影響有關。
　　3 討論
　　近二十年來，隨著對A型肉毒毒素治療瘢痕的研究逐步取得進展，其臨床應用得以推廣，研究結果大多傾向有效，但所報道的療效存在差異[20-24]。與此同時多藥物的聯合治療模式逐步應用[25]。2019年，Rasaii等[9]研究指出，A型肉毒毒素聯合類固醇激素能改善疼痛及瘙癢癥狀，但在降低高度、軟化瘢痕、改善色素沉著等方面與單獨類固醇激素治療并無較大差異，這可能受隨訪時間僅為1個月的影響。同年，Sun等[26]綜合近年來的臨床研究，對藥物注射治療病理性瘢痕的療效進行了網絡薈萃分析，指出A型肉毒毒素聯合類固醇激素治療效果最好，優于單獨A型肉毒毒素組、單獨類固醇激素組及類固醇激素聯合5-氟尿嘧啶組，然而其存在結局指標較少、各干預組納入研究較少等問題。因此有必要進行針對性的Meta分析，比較A型肉毒毒素聯合類固醇激素與單獨類固醇激素治療病理性瘢痕的有效性及安全性。
　　在本研究中，改善VAS評分、降低厚度、提高有效率、減少復發及提升滿意度評分，試驗組均明顯優于對照組。但在VAS評分和瘢痕厚度中，所納入研究存在異質性。分別行亞組分析及敏感性分析檢測，結果在VAS評分中，瘢痕疙瘩組異質性仍較高，而當分別排除劉萬紅等[11]、周明偉等[15]兩篇文獻時，瘢痕疙瘩組中異質性均較前降低，該兩項研究的患者與亞組內其他患者相比，患病程度有顯著差異，因此認為這可能是異質性的來源。對瘢痕厚度的研究行亞組分析，提示類固醇激素種類的不同可能是其異質性的來源。在改善瘢痕長度方面，本研究結果顯示，聯合治療組并不優于單獨類固醇激素組，這可能與只納入了2項臨床研究，原始數據的單位不統一有關，隨著更多RCT的開展、臨床數據的進一步更新，應該能得到更為準確的結果。另外，所納入臨床對照實驗中，絕大多數只采用了VAS量表進行評分，此項評分具有主觀性，更多對于瘢痕的評估量表，如VSS、SBSES、MSS、POSAS并未提及，因此，未來更多的研究應該著重于探討最佳的藥物使用量，統一評價標準。
　　在安全性方面，本研究中有6篇文獻報道了不良反應的發生，均未見較嚴重并發癥及副作用的發生，總體不良反應發生比例中，聯合治療組（27/203）明顯低于類固醇激素組（43/207），這與每項研究結論一致。聯合治療組不良反應發生較少，提示A型肉毒毒素能減輕類固醇激素的不良反應，其機制可能與A型肉毒毒素能降低TGF-β有關[7-8]，但需要更多相關研究加以證明。各研究采用的藥物注射量存在一定差異，但均表明試驗組的不良反應更少，這與Yin等[27]研究結論相符。
　　目前最新指南推薦5-氟尿嘧啶聯合激素注射作為主要的局灶類藥物治療方案[28-31]，但5-氟尿嘧啶具有抗腫瘤特性，針對具有腫瘤性生長的瘢痕疙瘩效果較好，但會增加不良反應發生的可能[32]，對于以炎癥表現為主的增生性瘢痕，其效果是否優于A型肉毒毒素，目前尚未更多的臨床證據，因此未來可開展A型肉毒毒素聯合治療與5-氟尿嘧啶聯合治療的對比試驗，以期對于病理性瘢痕患者的個體化治療提供參考。

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　　本系統評價的局限性：①納入中文文獻較多，缺乏廣泛性，存在一定的發表偏倚；②部分研究為CCT，其余RCT的隨機方法也并不一致，這會導致結果的偏倚；③納入的臨床研究在藥物注射量、療程及隨訪時間上存在差異，這可能會導致治療效果、復發率及安全性受到不同程度的影響；④評價指標缺乏對治療費用的統計，這會對患者的接受度造成影響，建議臨床研究從成本-療效角度為臨床醫生及患者提供個性化選擇。
　　綜上所述，A型肉毒毒素聯合類固醇激素治療病理性瘢痕的療效及安全性均優于單獨使用類固醇激素。未來需要多中心、大樣本量、高質量的RCT予以證實。
　　作者貢獻：文章選題、論文設計及指導為郭杏，張淼參與文章撰寫、資料提取、質量評價及數據分析，趙霞及王一枝參與資料提取、質量評價，周虹及楊璐珊參與第三方核實數據及文獻評價。
　　利益沖突：文章的全部作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程不存在利益沖突。
　　寫作指南：該研究遵守《系統綜述和薈萃分析報告規范》（PRlSMA指南）。
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　　[收稿日期]2021-06-23
　　本文引用格式：淼，周虹，趙霞，等.A型肉毒毒素聯合類固醇激素與單獨類固醇激素治療病理性瘢痕的系統評價[J].中國美容醫學，2023，32（1）：26-32.

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