妊娠期低FT4合并低TSH的臨床研究
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【摘要】 目的探討妊娠期低FT4合并低TSH的實質及其與碘水平的關系。方法將278例因甲狀腺指標異常而就診的孕婦分為低FT4合并低TSH組（43例）、亞臨床甲減組（87例）、單純低FT4血癥組（46例）、單純抗過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性組（102例）。比較各組的FT4、TSH、反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）和尿碘。對尿碘低于150 μg/L者給予補碘治療，比較治療前后甲狀腺功能與尿碘變化。結果低FT4合并低TSH組的rT3高于亞臨床甲減組、單純低FT4血癥組和單純TPOAb陽性組[（54.8±9.3） ng/dl vs.（ 37.7±10.0） ng/dl、（35.4±10.1） ng/dl、（ 41.3±10.8） ng/dl，P均<0.05];而尿碘則低于其他3組[（125.8±22.9） μg/L vs.（ 144.0±15.8）μg/L、（138.5±28.5） μg/L、（147.9±32.2）μg/L，P均<0.05]。低FT4合并低TSH組中尿碘低于150 μg/L的33例孕婦經過補碘治療后，FT4、TSH和尿碘均上升（P均<0.05）。結論妊娠期的低FT4合并低TSH可能是非甲狀腺性病態綜合征，或與缺碘有一定關系。
【關鍵詞】 妊娠;非甲狀腺性病態綜合征;血清游離甲狀腺素;促甲狀腺激素;碘
20世紀90年代，Haddow等[1]首先報道了亞臨床甲狀腺功能減退（甲減）和后代神經智力發育的臨床研究結果。此后關于妊娠期間甲狀腺功能的研究逐漸增多?，F在一般建議育齡婦女在產前和妊娠期間應該常規篩查甲狀腺功能和相關抗體。隨著篩查人數的增多，研究者們發現有些孕婦甲狀腺功能指標表現為低FT4合并低TSH，這種改變的實質是什么？又與什么因素有關？筆者發現目前均無相關報道，遂擬對此進行初步探討。
對象與方法
一、研究對象
對2013年3月至2018年6月在中山大學附屬第三醫院因常規產檢顯示甲狀腺指標有異常而到內分泌科就診的孕婦進行篩選。納入標準：①妊娠<28周;②產檢甲狀腺指標有下列1項或幾項異常，血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（ TPOAb）陽性，血清TSH高于2.5 μIU/ml，血清FT4低于我院的參考范圍低值（ 9.0 pmol/L），TSH低于我院的參考范圍低值（0.35 μIU/ml）。排除標準：①既往有下丘腦、垂體或甲狀腺疾病史;②有其他嚴重疾病或自身免疫性疾病的既往史或現病史;③近期內服用可能影響甲狀腺功能或攝取碘的藥物史;④肝、腎、心功能異常;⑤營養不良或血紅蛋白<110 g/L或血漿白蛋白 <35 g/L。按上述納入及排除標準共入選347例孕婦。
對347例孕婦作進一步篩選，單純低FT4血癥診斷標準為FT4低于普通人群正常范圍的第10個百分位點（P10）;亞臨床甲減診斷標準為血清TSH升高，TT4和FT4在正常范圍，其中TSH在妊娠早期上限為2.5 μIU/ml，妊娠中晚期為3.1 μIU/ml。經過該診斷篩查，最終納入本研究共278例孕婦，將其分為4組，其中43例為低FT4合并低TSH組，87例為亞臨床甲減組，46例為單純低FT4血癥組，102例為單純TPOAb陽性組。所有入組孕婦均對治療知情同意。
二、研究方法
分析甲狀腺功能指標與年齡、孕周、胎次、流產狀況以及體內碘水平的關系，研究期間詳細收集以下指標：①孕婦的一般資料，包括年齡、孕周、胎次、BMI、肝腎功能等;②甲狀腺指標，孕婦每次就診均檢測甲狀腺指標，例如FT4、TSH、反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）和尿碘;③妊娠結局。
三、治療
對于尿碘水平低于150 μg/L的孕婦，給予孕婦專用復方多維素片（瑪特納，每片含碘150 μg），1片/日。1個月后復查尿碘，如果達不到150 μg/L，則增加為2片/日。1個月后再復查，如果仍未達到150 μg/L，則增加為3片/日，以此類推，每月復查尿碘1次，直至患者尿碘處于150 - 249μg/L[2]。
四、統計學處理
應用SPSS 17.0對數據進行統計分析。計量資料進行正態性檢驗，對于符合正態分布的計量資料x±s表示，2組治療前后比較采用配對t檢驗;多組間均數比較采用單因素方差分析，采用Dunnett-t檢驗進行兩兩比較（以低FT4合并低TSH組為參照組）。計數資料采用頻數進行描述，組間比較采用x2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。
結果
一、不同類型甲狀腺指標異常孕婦一般資料及妊娠結局比較
278例孕婦年齡20 - 36歲，其中228例孕，產1，28例孕2產2，16例孕2產1流產1，3例孕3產1流產2，2例孕3產2流產1，1例孕4產2流產1，278例均為單胎活產。各組之間的一般情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表l。
二、不同類型甲狀腺指標異常孕婦甲狀腺功能和尿碘比較
低FT4合并低TSH組的FT。、TSH和尿碘水平低于其余3組，rT3則高于其余3組（P均<0.05），見表2。
三、低FT4合并低TSH組尿碘不達標孕婦補碘治療前后比較
低FT4合并低TSH組共43例，其中36例尿碘低于150 μg/L，均予瑪特納治療，其中3例因未復診而失訪。33例遵醫囑復診的孕婦中，30例服用瑪特納1個月后尿碘上升;3例經服用瑪特納2個月后尿碘上升（P<0.001）。無需要服用瑪特納3個月患者。經補碘治療后，33例FT4和TSH均上升，rT3均下降（P均<0.001），見表3。
討 論
本研究提示妊娠期存在的甲狀腺指標異常：低FT4合并低TSH，可能是非甲狀腺性病態綜合征（ NTIS），這種狀態和孕婦的碘不足有一定關系。
NTIS最初稱為低T3綜合征或者低T3/T4綜合征，后稱甲狀腺功能正常的病態綜合征，現在多建議用更為中性的名稱——NTIS。NTIS的經典表現是T3降低，rT3升高，T4正常或降低，TSH正?；蜉p度降低[3-4]。根據具體情況不同表現有所差異：①低T3綜合征，TT3降低，FT3、TT4、FT4和TSH正常低值或降低，rT3升高，常見于老年人;②低T3/T4綜合征，TT3、FT3和TT4降低，FT4和TSH正常低值或降低，rT3正?；蛏?，常見于嚴重消耗性疾病的患者，此時要與原發性及繼發性甲減相鑒別;③高T4綜合征，TT3正常，FT3正?；虻拖蓿琓T4略升高，FT4略升高或正常，rT3升高，多見于一些疾病的早期;④低TSH/T3/T4綜合征[5-6]。對于NTIS迄今沒有統一的診斷標準，當機體非罹患甲狀腺疾病卻出現甲狀腺激素水平異常（T3降低，rT3升高，T4正?；蚪档停琓SH正?；蜉p度降低，以上表現的1種或幾種），在排除原發性或繼發性甲狀腺疾病和藥物影響后，可以診斷NTIS。本研究中的孕婦，無下丘腦或垂體疾病史，特別是無甲狀腺疾病史，無甲狀腺功能亢進或甲減的臨床表現，無已知肝、腎、心等疾病，不存在貧血、營養不良等導致一般情況差的基礎疾病。低FT4合并低TSH組的血清rT3顯著高于亞臨床甲減、單純低FT4血癥和單純TPOAb陽性等3組，支持該組患者為NTIS。 NTIS是否需要治療歷來存有很大爭議[7]。一般認為如果確定是由急慢性病所引起，則治療原發疾病;如果原因不明且無急性重癥者不必給予治療[5]。但也有報道在某些情況下，給予甲狀腺激素替代治療或許是有益的[6]。此外有學者嘗試給予核轉錄因子（ NF） -KB抑制劑、甲狀腺激素B受體激動劑一1或聯合應用生長激素釋放肽2和TRH等，這些方案都在小樣本研究中取得一定效果[8-10]。本研究的對象是孕婦，結果顯示低FT4合并低TSH組的體內碘水平低于其他各組。鑒于國內外指南已經明確提出孕婦的尿碘應該達到150 - 249 μg/L，所以我們對達不到該推薦水平的孕婦進行了補碘治療。結果顯示尿碘水平上升后，FT4和TSH也升高，這提示妊娠期間的NTIS可能與孕婦體內低碘存在一定關系[11-13]。
我們查閱相關文獻發現目前尚未有關于妊娠期NTIS的研究，因此對其可能的相關因素和產生機制尚未清楚。一般認為NTIS發病機制可能是由多種因素共同作用的結果。脫碘酶、炎癥因子、甲狀腺結合球蛋白、下丘腦一垂體一甲狀腺軸、氧化應激和微量元素硒也可能參與其中。迄今沒有低碘和NTIS關系的研究報道，但是已知碘造影劑、含碘藥物（如胺碘酮）和對碘有干擾作用的硫脲類藥物均可以導致NTIS，這就提示碘代謝異常可能導致NTIS[3，5-6，14]。
由于倫理問題和客觀條件的限制，本研究存在一定的不足：①為觀察性研究，非前瞻性隨機對照研究;②僅為單中心研究，人組的樣本量有限;③缺乏甲狀腺指標正常孕婦作對照，且檢測的甲狀腺功能指標也不夠全面;④尿碘測定更適合用于流行病學調查。因此本研究的結論尚需作更深入的探討。
綜上所述，妊娠期間孕婦出現低FT4合并低TSH的甲狀腺指標表現可能是NTIS，這種現象的產生可能和孕婦體內低碘有一定關系，補充碘可糾正這種異常表現。由于孕婦缺碘將影響胎兒智力的發育，而目前常規產前和孕期檢查有篩查甲狀腺功能但比較少篩查尿碘，因此我們在臨床工作中如果發現甲狀腺功能指標表現為低FT4合并低TSH孕婦，要及時對其進行尿碘水平的檢測，以免由于碘不足影響胎兒的發育。
致謝：本文在數據分析方面得到中山大學附屬第三醫院袁聯雄統計師的熱情幫助，特此致謝！
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