新型超分子水楊酸聯合米諾環素膠囊與克林霉素磷酸酯凝膠治療尋常性痤瘡療效觀察

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　　[摘要]目的：觀察新型超分子水楊酸聯合米諾環素與克林霉素磷酸酯治療尋常性痤瘡的臨床療效。方法：選取80例尋常性痤瘡患者，隨機分為新型超分子水楊酸聯合米諾環素與克林霉素磷酸酯組（實驗組），阿達帕林聯合米諾環素與克林霉素磷酸酯組（對照組），每組各40例，分別于治療前及治療后2、4、8、12周觀察臨床療效。結果：治療12周后，兩組患者炎性皮損數、非炎性皮損數及總皮損數較治療前均明顯減少。實驗組與對照組的治療總有效率雖無明顯差異（P>0.05），但實驗組的基愈率明顯高于對照組（P<0.05），不良反應（干燥、脫屑、紅斑、瘙癢、灼熱）發生率低于對照組。從第4周開始實驗組的總皮損減少速率明顯快于對照組。結論：新型超分子水楊酸聯合米諾環素、克林霉素磷酸酯治療尋常性痤瘡效果較好，不良反應少。
　　[關鍵詞]新型超分子水楊酸;米諾環素;尋常性痤瘡;克林霉素磷酸酯凝膠;療效;聯合治療
　　[中圖分類號]R758.73+3    [文獻標志碼]A    [文章編號]1008-6455（2019）06-0051-05
　　Abstract： Objective  To observe the efficacy of acne vulgaris treated with new supramolecular salicylic acid combined with minocycline and clindamycin phosphate. Methods  A total of 80 patients with acne vulgais were participated in this study. 40 cases were treated with new supramolecular salicylic acid combined with minocycline and clindamycin phosphate （research group）， while the other 40 cases were treated with adapalene gel combined with minocycline， clindamycin phosphate（control group）. The evaluations of the two groups were compared at baseline and after 2，4，8，12 weeks of treatment by a single-blind investigator. Results  After 12 weeks of treatment，both groups showd significant improvement， and both inflammatory as well as non-inflammatory lesions were effectively reduced.  There have not different in total effective rate between research group and control group（P>0.05）， however，  the adverse reaction （dryness，peeling，erythem，burning and itching）of research group was less than control group. In addition， total lesion counts in research group were decreased faster  than control group after 4 weeks of treatment. Conclusion  New supramolecular salicylic acid combined with minocycline and clindamycin phosphate is effective in the treatment of acne vulgaris and is able to be better tolerated than adapalene gel.
　　Key words： new supramolecular salicylic acid; minocycline; acne vulgaris; clindamycin phosphate gel; efficacy; combination therapy
　　痤瘡是一種多因素引起的主要累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病，反復發作，多發生于青少年，嚴重時可影響容貌，給患者造成極大心理負擔。因此，積極干預治療尤為重要。目前尚無治療所有類型痤瘡均可獲得明確療效的單一外用藥或口服藥物。近年來，筆者嘗試采用新型超分子水楊酸聯合米諾環素膠囊與克林霉素磷酸酯凝膠治療尋常性痤瘡取得了顯著的療效，現報道如下。
　　1  資料和方法
　　1.1 一般資料：本研究是一項為期12周的前瞻性研究，已通過醫院倫理委員會審核，治療前患者知悉并已簽署知情同意書。所有入選者均來自西安交通大學第二附屬醫院皮膚科門診就診的尋常性痤瘡患者，根據痤瘡Leed’s評估系統（國際改良分級法），選取II、III級痤瘡患者80例，男女不限;按照隨機分配原則，分為新型超分子水楊酸+米諾環素膠囊+克林霉素磷酸酯凝膠組（實驗組）及阿達帕林+米諾環素膠囊+克林霉素磷酸酯凝膠組（對照組）。實驗組40例，其中男7例，女33例，年齡18～34歲;對照組40例，其中男9例，女31例，年齡18～35歲。兩組患者在年齡、性別、皮損數、皮損嚴重程度方面均無明顯差異，具有可比性。 　　1.2 納入及排除標準：納入標準：炎性皮損10～50個，非炎性皮損10～100個，囊腫性皮損除外。排除標準：①近1個月內接受過口服或外用抗生素治療者;②近3個月內接受過口服或外用維甲酸治療者;③妊娠或哺乳期女性;④對水楊酸、阿達帕林等成分過敏者;⑤患有光敏性或嚴重系統性疾病者。
　　1.3 治療方法：所有患者均于白天口服鹽酸米諾環素膠囊（50mg/次，1次/d），在炎性皮損處外涂克林霉素磷酸酯凝膠（2次/d）。晚睡前潔膚后，實驗組將新型超分子水楊酸滋養面膜（博樂達，上海瑞志醫藥科技有限公司）均勻涂抹面部，尤其是炎性皮損與非炎性皮損處，涂抹后按摩數分鐘促進藥物吸收，注意避開眼周、鼻周、口周，水楊酸使用時間從剛開始的15～30min可逐漸過渡到次日清晨洗去。對照組于白天外涂克林霉素磷酸酯凝膠，2次/d，晚上點涂阿達帕林凝膠，停留至次日清晨洗去。
　　1.4 療效判定及不良反應評估方法[1-2]：在治療開始前、治療2周、4周、8周、12周時，囑患者清洗面部，用數碼相機拍攝患者正面、左側、右側面部照片，建立個人治療檔案。治療結束由另外兩名皮膚科醫生根據患者隨訪照片統計治療前后炎性皮損、非炎性皮損及總皮損數，計算治療12周后皮損的平均減少率及第2周、4周、8周、12周時50%皮損減少率，評估比較兩組的皮損減少速率。研究者及患者療效評估采用4分法：0=無效或加重，1=起效，2=顯效，3=基愈?？偗熜е笖?（治療前-治療后）皮損數/治療前皮損數×100%?；浩p減少率≥90%，顯效：60%≤皮損減少率<90%，起效：20%≤皮損減少率<60%，無效：皮損減少率<20%。有效=基愈+顯效。整個隨訪期間統計患者不良反應發生情況及嚴重程度，比如皮膚干燥、脫屑、瘙癢、紅斑、灼熱，采用4分法（0=無，1=輕微，2=中度，3=重度）進行程度判定。
　　1.5 統計學分析：采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，每次隨訪中的皮損數統計采用非參數檢驗，療效評估、不良反應、皮損平均減少率與皮損50%減少率采用卡方檢驗。當P<0.05被認為有統計學意義。
　　2  結果
　　2.1 治療效果：兩組患者隨訪時炎性皮損數、非炎性皮損數、總皮損數均值及95%可信區間見表1。同基線水平皮損數相比，在隨訪第2周、4周、8周、12周時炎性皮損數、非炎性皮損數及總皮損數均明顯減少。其中，實驗組的炎性皮損數、非炎性皮損數及總皮損數的平均皮損減少率均高于對照組，且其總皮損數的50%皮損減少率也明顯快于對照組，在第4周時已有55%的患者皮損數減少至少50%。兩組平均皮損減少率及50%皮損減少率分別見圖1，圖2。實驗組患者臨床治療效果見圖3。
　　2.2 不良反應：兩組患者在治療過程中均發生了輕至中度的不良反應，如皮膚干燥、脫屑、紅斑、瘙癢、灼熱。大部分發生在開始治療后的1周內，加強面部皮膚保濕修復后，患者不適癥狀逐漸緩解，未見明顯嚴重不良反應。對照組中皮膚干燥、脫屑、紅斑、灼熱發生率明顯高于實驗組，差異有統計學意義（P<0.05）;瘙癢發生率雖高于實驗組，但無統計學差異（P>0.05），見圖4。
　　2.3 療效評定
　　2.3.1 研究者療效評估：12周隨訪結束后由兩位單盲研究者根據隨訪照片進行療效評估。實驗組中療效評價為起效、顯效、基愈的比例分別是2.5%（1/40）、55%（22/40）、42.5%（17/40），對照組分別為10%（4/40）、72.5%（29/40）、17.5%（7/40）。其中實驗組達到基愈療效的患者比例明顯高于對照組（P<0.05）。實驗組有效率雖高于對照組（97.5% VS 90%），但無明顯統計學差異（P>0.05）。
　　2.3.2 患者療效評估：12周隨訪結束后由患者自身進行療效評價。統計結果顯示，實驗組中療效評價為起效、顯效、基愈的比例分別為5%（2/40）、57.5%（23/40）、37.5%（15/40），對照組分別為17.5%（7/40）、72.5%（29/40）、7.5%（3/40）。其中，實驗組基愈率、有效率均明顯高于對照組（P<0.05），由此可見實驗組的療效明顯優于對照組。
　　3  討論
　　痤瘡是一種與痤瘡丙酸桿菌增殖、皮脂大量分泌、毛囊皮脂腺導管角化異常及性激素水平異常等多因素相關的慢性炎癥性疾病。針對其發病原因及臨床表現，目前痤瘡治療在中外痤瘡診療中已趨于規范化[3-4]，在抗炎、抗微生物、溶解粉刺、減少皮脂分泌、改善激素水平等治療方向均顯示出明顯的有效性。但在提高療效的同時，如何減輕藥物不良反應，尋求藥物間的優化組合已成為近年來痤瘡治療的新思路。
　　在抗微生物的治療中，為減少痤瘡丙酸桿菌及其它微生物的耐藥性，中外痤瘡診療指南中均不推薦單一外用或口服抗生素類藥物治療痤瘡，尤其在中重度炎癥性痤瘡治療中，口服抗生素（四環素類、紅霉素、阿奇霉素等）與外用藥物（過氧化苯酰、維A酸類、抗生素類等）聯合常常作為一線治療推薦，歐洲診療指南中甚至明確提出將系統性應用抗生素的維持時間控制在3個月內[3]。
　　相較于其他抗生素，新一代四環素類抗生素如米諾環素因其具有脂溶特性，且易滲透積聚在毛囊皮脂腺中，兼有抗微生物及抗炎特性，因此在臨床上常用來選擇治療痤瘡。在此前的多項臨床觀察中，一些學者探索了不同劑量的米諾環素（100mg/d、200mg/d、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg）在治療炎癥性痤瘡時均取得了明顯的臨床效果[5-8]。但Stewart D等人在嘗試增加米諾環素劑量治療痤瘡時發現，臨床療效并不會隨著劑量增加而增強，增加劑量反而對前庭功能的影響較明顯，患者會出現頭暈、惡心等不適，甚至增加中樞神經系統疾病的發生率[8]。這與此前關于米諾環素不良反應的許多報道相符合，米諾環素最常見的不良反應為前庭受累，以及不可逆的色素沉著，甚至出現與劑量相關的器官損害、超敏反應、自身免疫性疾病等。因此，2009年美國FDA批準用于治療中重度炎癥性痤瘡的推薦抗菌劑量設定為1mg/kg[9]，目前大多數臨床上一般采用劑量為100mg，1次/d或分兩次口服的方法[5-10]。但Hayashi N等在采用米諾環素（100mg/d）治療痤瘡的過程中發現，仍有2例（4.1%）患者出現了頭暈不適[5]。 　　為減少米諾環素的不良反應及微生物的耐藥性，一些研究者嘗試在推薦劑量100mg/d治療2周或4周后改為50mg/d繼續治療，并取得了明顯臨床效果[11-12]。Pierard-Franchimont C等的研究中甚至將100/50mg組與50mg/d組進行了比較，結果顯示兩組在減少炎性皮損及殺死微生物方面均明顯有效，但100/50mg組的療效優于50mg/d組，50mg/d組出現1例頭痛，1例胃部不適，100/50mg組未出現不良反應[12]。但此項臨床研究存在一些不足之處，比如病例數不多（100/50mg組31例，50mg/d組28例），失訪人數也較多，至12周研究結束，100/50mg組僅24例完成隨訪（77%），50mg/d組24例完成隨訪（86%），且缺乏基線數據對比及治療前后非炎性皮損的變化情況。因此，在本項研究中，筆者嘗試降低米諾環素使用劑量（50mg/d），同時聯合新型超分子水楊酸、克林霉素磷酸酯凝膠治療II～III級尋常痤瘡，結果表明，聯合治療可以顯著減少患者炎性皮損數、非炎性皮損數及總皮損數，且并未發生不良反應。
　　以往研究表明，當維甲酸或水楊酸聯合克林霉素磷酸酯凝膠治療痤瘡時，維甲酸類或水楊酸類藥物可通過其溶粉刺特性增加克林霉素磷酸酯凝膠的滲透性，同時克林霉素磷酸酯凝膠的抗炎特性又可減少維甲酸或水楊酸的刺激性[13-14]。但至今并沒有水楊酸聯合克林霉素磷酸酯凝膠、低劑量米諾環素治療尋常性痤瘡的報道。本次研究嘗試采用新型超分子水楊酸聯合克林霉素磷酸酯凝膠、低劑量米諾環素膠囊（50mg/d）共同治療II～III級尋常痤瘡。與之前一些研究結果[15-16]相比，筆者此項研究在減少炎性皮損數、非炎性皮損數、總皮損數及明顯起效時間（總皮損數50%減少率）方面均有明顯優勢（87.9% VS 53.4%～77.6%，86.6% VS 45.2%～81.5%，87.4% VS 48.7%～80.2%，4周VS 8周）。此外，在研究者療效評估方面，本次研究結果中患者基愈率也明顯增高（42.5% VS 21.7%～37%）。
　　在之前的很長一段時間內，許多學者認為水楊酸的粉刺溶解特性弱于外用維甲酸類，因此，它常被用作無法耐受維甲酸或過氧化苯甲酸刺激作用時的替代選擇，或是與其它強有力的藥物聯用時的輔助治療[17]。近年來，隨著對水楊酸濃度及劑型的不斷嘗試，其在治療痤瘡方面顯示出明顯的有效性[15，18-20]。在一項治療輕中度痤瘡的前瞻性研究中，作者將水楊酸（3%濃度，酒精為基質）+克林霉素磷酸酯凝膠與維甲酸+克林霉素磷酸酯凝膠進行了比較，結果表明，12周后兩組痤瘡的總皮損數、炎性皮損數及非炎性皮損數較治療前均明顯減少，在最初的兩周治療期內，水楊酸+克林霉素組（19例，82.6%）與維甲酸+克林霉素組（17例，73.9%）均發生了紅斑、脫屑、瘙癢、灼熱、干燥等輕至中度、短暫的不良反應。此項研究中，水楊酸+克林霉素組中水楊酸雖為3%的低濃度，但它是以酒精為基質，這大大增加了對皮膚的刺激性[15]。本次研究中使用2%濃度的新型超分子結構控釋型水楊酸，不需要以酒精為基質，極大減少對皮膚的刺激性。同時，通過緩慢釋放的形式，使水楊酸能夠持續長時間作用于毛囊皮脂腺及皮損處，更好地發揮抗炎、抗菌作用。雖然，本次研究中也出現了干燥（42.5%）、脫屑（27.5%）、紅斑（12.5%）、瘙癢（32.5%）、灼熱（7.5%）等不適，但相較于阿達帕林聯合克林霉素磷酸酯凝膠與米諾環素組（干燥87.5%、脫屑65%、紅斑37.5%、瘙癢52.5%、灼熱18.8%）不良反應明顯減少，且多發生于治療開始的1周內，嚴重程度多表現為輕度不適，考慮與初時藥物涂抹較多、涂抹面積較大、及未及時加強保濕修復有關，后續加強皮膚保濕修復后能很快緩解，患者未出現頭暈、惡心等其它嚴重不良反應。
　　總之，新型超分子水楊酸聯合米諾環素膠囊與克林霉素磷酸酯凝膠在治療II～III級尋常性痤瘡時可以明顯減少炎性皮損數、非炎性皮損數及總皮損數，療效明顯，不良反應少，部分患者雖出現輕度干燥、脫屑、瘙癢等不適，但加強面部保濕修復后均可很快緩解，且未出現其它嚴重不良反應。因此，新型超分子水楊酸聯合米諾環素膠囊、克林霉素磷酸酯凝膠療法也許是一種治療II～III級尋常性痤瘡的新選擇。
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　　[收稿日期]2018-10-08
　　本文引用格式：李迪，劉晶，夏君，等.新型超分子水楊酸聯合米諾環素膠囊與克林霉素磷酸酯凝膠治療尋常性痤瘡療效觀察[J].中國美容醫學，2019，28（6）：51-55.
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