循環微粒在肺高壓中的研究現狀

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　　【摘 要】肺高壓預后差，治療費用高，目前其確切發病機制尚不明確;循環微粒作為內皮受損的標志物，在肺高壓的發生發展中的作用逐漸被人們所認識，本文將系統介紹循環微粒在肺高壓中的研究現狀，同時就未來肺高壓的研究方向提出我們的設想。
　　【關鍵詞】肺高壓;循環微粒;內皮功能
　　中圖分類號： R544.1 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2019）11-0207-002
　　DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.11.098
　　【Abstract】Pulmonary hypertension （PH）， with poor prognosis and high treatment cost，is still unclear on tis pathogenesis. As a marker of endothelial damage， the role of circulating particles（MPs）in the occurrence and development of PH has been gradually recognized. We will systematically introduce the current research status of MPs in PH， and list our ideas on the future research direction of pulmonary hypertension.
　　【Key words】Pulmonary hypertension; Circulating particles; Endothelial function
　　肺動脈高壓（Pulmonary hypertension，PH）是極度嚴重的肺血管和肺循環系統疾病，PH的特征是進行性加重的肺血管阻力增加，最終累及心臟循環系統而導致右心衰竭甚至死亡終點[1]。目前控制PH仍以“波生坦、西地那非”等擴張肺動脈、改善癥狀的藥物治療為主， PH依然缺乏有效的病因治療手段，究其原因主要是PH的發病機制尚不明確。
　　1 內皮功能與PH
　　內皮細胞結構和功能的改變是多種心臟疾病的共同病理生理基礎[2]。包括缺血缺氧，氧化應激，血流動力學改變等均不同程度損傷內皮細胞功能[3]。目前已證實冠心病、高血壓、心臟瓣膜疾病、先天性心臟病患者內皮功能不同程度受損[4]。研究表明，內皮功能障礙在不同誘因導致的PH的發生和發展中均起到主導作用[5]。PH時內皮功能障礙主要表現為：肺動脈過度收縮、肺動脈平滑肌增生和肺動脈重塑，以及血管收縮因子（如內皮素1）和舒張因子（如一氧化氮（NO），前列環素）、促進炎癥和抑制炎癥信號通路、血栓形成和血栓抑制等此類平衡的失調[1-7]。
　　2 循環微粒與內皮功能
　　近些年，循環微粒（Circulating microparticles， MPs）作為一種內皮細胞激活或凋亡時，以“出泡”方式從內皮細胞分泌的微小顆粒成為研究的熱點[8]。目前認為它是細胞激活、損傷或凋亡時從內皮細胞脫落，具有反映內皮細胞功能的作用[9]。目前研究認為它不僅是內皮細胞是否受損的標志物，更是在炎癥反應、凝血狀態、血管功能障礙和血管再生等方面起到重要生物學作用，參與疾病的發生發展[10]。2010-2011年Circulation Research雜志以專題的形式連續報道了數篇有關微粒的綜述評論，文章涉及細胞內信號傳導、血管新生、血管功能、動脈粥樣硬化等方面[11]。
　　內皮細胞在生理狀況下囊泡化產生MPs。在疾病狀態下，MPs的數量明顯增加，主要是內皮細胞激活、活化或凋亡的結果。我們和其他學者相關研究已證實體內、體外的相關刺激可以導致MPs釋放，包括氧化應激、炎癥反應，血流動力學改變、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等[12]。研究證實MPs與多種心臟疾病有關，如冠心病[13]、高血壓[14]、主動脈瓣狹窄[15]、心功能衰竭[16]等均會導致MPs釋放和升高。因為內皮功能損傷是上述疾病的共同特征，表明內皮細胞在疾病情況下MPs釋放增加，提示MPs是心臟疾病中內皮功能受損的標志物。
　　3 MPs與PH
　　既往研究證實內皮細胞來源的NO在維持PH血管穩定中發揮關鍵作用，NO不僅可以舒張血管平滑肌細胞，而且還能抑制血管平滑肌細胞的增殖、遷移以及調節血管重塑[17]。內皮型一氧化氮合酶（eNOS）是內皮細胞合成NO的主要酶，具有保護內皮功能的作用。既往的研究[18]發現：eNOS在藕聯狀態主要產生NO，當eNOS脫藕聯時主要產生氧自由基（O2·-），O2·-過多可以引起內皮舒張功能障礙，并且發現eNOS解藕聯時冠脈血管舒張受損，修復eNOS藕聯后冠脈血管部分舒張功能恢復。Tual-Chalt等[19]通過低氧誘導PH模型大鼠，提取PH大鼠模型體內的MPs并作用于內皮細胞和離體血管，發現MPs可以減少細胞NO的產生并損害血管舒張功能。
　　Tual-Chalt和Ou ZJ的研究[20-21]證實，熱休克蛋白90（HSP90）是eNOS藕聯與脫藕聯的重要蛋白伴侶。當HSP90與eNOS藕聯增加時，eNOS主要產生NO;相反，當HSP90與eNOS藕聯減少時，eNOS主要產生O2·- 從而引起內皮舒張功能障礙。最近的研究[22]表明MPs和來自瓣膜病手術患者的高密度脂蛋白（HDL）抑制了eNOS與HSP90的結合，致使NO生成的減少和O2·-產生增多而引起內皮功能失調和循環紊亂。Narin 等研究[23]證實血液中內皮細胞來源的循環微粒（EMPs）含量與PH患者肺動脈內膜中層厚度呈正相關。Diehl P等研究[5]發現PH患者體內MPs（包含血小板源、白細胞源和EMPs）含量升高，這些升高的MPs通過誘發促凝和炎癥加速PAH的進程。 　　4 展望
　　鑒于MPs與PH在內皮功能等方面的存在眾多的交叉融合，故而，我們假設MPs可能通過損害肺動脈內皮舒張功能進而參與PH的發生和進展。在該假設前提下，我們擬進行以下研究：通過提取PH模型大鼠體內MPs并刺激正常SD大鼠離體肺動脈血管，進而獲得MPs抑制肺動脈舒張功能及與血管舒張功能相關的蛋白表達、蛋白-蛋白間作用、自由基產生的直接證據。然后通過蛋白組學檢測并篩選出肺動脈組織中與血管舒張相關的目的蛋白。隨后用目的蛋白相應的特異性抑制劑預處理SD大鼠和離體肺動脈后再誘導PH模型并重復前述系列實驗以檢測抑制劑的干預效果。最終獲得MPs影響PH發病的分子生物學機制，為尋找新的PH治療靶標提供科學依據。
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