妊娠生理因素對甲狀腺結節發病影響的研究進展
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摘要：近年來，很多學者發現妊娠期甲狀腺結節的發病越來越常見，并以妊娠多種相關生理因素為切入點尋找發病原因。其中妊娠期人絨毛膜促性腺激素（HCG）、雌孕激素、甲狀腺素脫碘酶3（DIO3）、碘水平、TSH為近年研究熱點。故本文將對妊娠期間這些物質水平變化與甲狀腺結節發生發展的關系做一綜述，以期對臨床工作具有一定的指導作用。
關鍵詞：妊娠;甲狀腺結節;碘水平
中圖分類號：R581 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.014
文章編號：1006-1959（2019）09-0041-04
Abstract：In recent years， many scholars have found that the incidence of thyroid nodules in pregnancy is more and more common， and the various causes of pregnancy are used as the entry point to find the cause of the disease. Among them， human chorionic gonadotropin （HCG）， estrogen and progesterone， thyroxine deiodinase 3 （DIO3）， iodine level and TSH are the hotspots in recent years. Therefore， this article will review the relationship between the changes of these substances during pregnancy and the development of thyroid nodules， in order to have a certain guiding role in clinical work.
Key words：Pregnancy;Thyroid nodules;Iodine levels
甲狀腺結節（thyroid nodules）在臨床上屬于常見病，女性患病率高于男性，而且妊娠期的女性甲狀腺結節發病率高于非妊娠期的女性，特別是多次妊娠的女性。因此有學者猜測是否妊娠期間體內雌孕激素、HCG等物質水平升高促進甲狀腺結節發病率升高。有研究顯示，多次妊娠，月經初潮早的女性中惡性結節中的分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）發病率明顯高于口服避孕藥和高齡首次妊娠的女性，說明妊娠期性激素水平的升高可能提高DTC的發病率[1，2]。
妊娠期間惡性病變的甲狀腺結節比例顯著增高，其發病率約占女性惡性甲狀腺結節總發病率的10%。妊娠期相關生理因素對機體各個系統具有調節作用，包括免疫系統、內分泌系統（性激素、生長激素水平、促甲狀腺激素等激素水平變化）、循環系統等的調節，以保證妊娠的正常進行，同時也使得甲狀腺發生相應的復雜代謝變化，故對異常甲狀腺結節發生發展創造了條件，即結節產生、原有結節增生及結節復發。故本文將對妊娠多種相關生理因素與妊娠期甲狀腺結節發生發展之間的關系做一綜述，以期對妊娠期孕婦甲狀腺結節病變危險評估及妊娠期早、中、晚期甲狀腺行常規彩超檢查提供理論依據，即可達到早期診斷評估繼而進行科學規范有效治療，甚至達到疾病預防。
1妊娠合并甲狀腺結節的分類
甲狀腺結節可分為兩大類，良性和惡性。良性結節包括結節性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤、甲狀腺囊腫、局灶性甲狀腺炎等;惡性結節可分為乳頭狀癌、濾泡狀癌、未分化癌和髓樣癌4種類型，轉移癌很少見。
2妊娠期甲狀腺結節及甲狀腺癌的流行病學
妊娠期甲狀腺結節發病率高于非妊娠期，特別是多次妊娠的婦女。普通人群惡性甲狀腺結節發病率為5%～15%，女性中其發病高峰年齡段主要處于育齡期，到妊娠期惡性甲狀腺結節發病率是普通人群發病率3倍。目前，甲狀腺癌已成為第2常見妊娠期合并惡性腫瘤，僅次于乳腺癌。國外一項流行病調研數據顯示約有35.2%的甲狀腺癌發生在20～44歲的育齡期女性，而妊娠期女性甲狀腺癌發病率約為3.6/10萬～ 14.4/10萬[3]。
3妊娠期內環境改變與甲狀腺結節的關系
妊娠期和圍產期是孕婦甲狀腺功能增強和變化明顯的兩個時期，妊娠期主要生理變化包括：人絨毛膜促性腺激素（HCG）分泌增加、雌孕激素水平的升高、甲狀腺素脫碘酶3（Deiodinase iodothyronine Ⅲ，DIO3）表達增多、需碘量的增加、TSH水平變化[4]。這些變化影響著甲狀腺增生及內分泌功能，故與妊娠期甲狀腺結節的高發病率之間有著密不可分的關系[5]。國外多項研究表明，妊娠期內環境的改變不僅可以導致甲狀腺生理性腫大，也可使得原來的良惡性甲狀腺結節大小變大或新結節產生;而且無論妊娠時所在區域的碘供給是否充足，孕婦甲狀腺結節體積都可出現不同程度的增大，可能與其他多種因素有關。
3.1妊娠期HCG水平與甲狀腺結節關系 HCG是由胎盤合體滋養層細胞分泌的一種糖蛋白，與TSH、促性腺激素等同屬于糖蛋白激素家族，也由α和β二聚體的糖蛋白組成，僅α-亞單位為垂體前葉素所共有，β-亞單位為其特有。有研究曾對患甲狀腺疾病孕婦進行全程的TSH分泌水平檢測，發現隨著妊娠的進行，患者體內TSH水平顯著上升[6]。由于HCG有著與TSH相似的α-亞單位，即同樣具有結合促甲狀腺激素受體刺激甲狀腺細胞增生并分泌激素的作用，且具有劑量依賴性。 雖然HCG升高會會導致甲狀腺激素分泌增多間接引起TSH分泌減少，但由于HCG也能與甲狀腺細胞TSH受體結合，刺激甲狀腺活性，引起腺體的增生和激素異常分泌。另外，人絨毛膜促性激素分泌以及雌激素分泌增多會促進孕婦甲狀腺激素結合球蛋白分泌增加，從而更好地滿足胎兒對甲狀腺激素的需求[7，8]。因此妊娠期高水平HCG也可能是妊娠期甲狀腺結節高發病率的原因之一。
3.2妊娠期雌激素水平與甲狀腺結節關系 非妊娠期婦女的雌激素主要是卵巢的卵泡細胞分泌，主要為雌二醇。妊娠前6周雌激素還是主要由卵巢合成，之后由胎盤合體滋養層細胞逐漸合成增多。妊娠期雌激素合成增加，不僅促進孕婦體內肝臟增加合成甲狀腺結合球蛋白（TBG），且減少其清除，也會提高甲狀腺組織對TSH的敏感性。妊娠期體內TBG合成總量一般較基礎水平增加2～3倍，TBG從妊娠6～8周開始合成增加，直到妊娠20周達到高峰，一直持續到分娩[9]。TBG主要作用為甲狀腺外T4和T3的貯存庫和避免它們被腎臟清除，故使得血清中總甲狀腺激素水平升高，約達非妊娠期的1.5倍，導致妊娠期甲狀腺結節發生率增高[10]。另外，體外實驗也提示雌激素不僅能夠激活雌激素受體（estrogen receptor，ER）導致多種細胞增生，而且還能夠增加雌激素受體的表達，使前者的作用進一步增強，既往研究發現雌激素受體在惡性結節甲狀腺癌組織中表達要顯著高于正常者水平，因此妊娠期雌激素與其受體水平的增加參與了促進甲狀腺結節的生長過程[11，12]。
近期有研究發現雌激素具有促進造血干細胞自我更新的作用，尤其對于妊娠期婦女，無論是正常的甲狀腺組織還是結節樣變的甲狀腺均可表達ER，那么雌激素是否也可通過刺激甲狀腺癌干細胞導致惡性結節的形成。根據許多胚胎和癌癥干細胞模型理論基礎，雌激素對于甲狀腺癌發生發展的促進作用可從干細胞和激素通路的潛在機制得到很好的解釋[13，14]。
3.3妊娠期碘水平與甲狀腺結節關系 妊娠期孕婦甲狀腺素合成增多、胎兒額外需碘量得增加，腎臟碘清除率增高等使孕婦機體內碘需要量遠超非妊娠者，因此妊娠期孕婦極易出現負碘平衡[15]。有外國文獻報道碘缺乏地區患者濾泡狀甲狀腺癌有較高的發病率，因妊娠期機體乏碘狀態會導致甲狀腺激素合成不足，引起TSH分泌增加，最終使得甲狀腺濾泡細胞的過度增生等，進而導致甲狀腺濾泡狀癌高發。但即使妊娠期孕婦高碘飲食來滿足機體的碘需求，仍有甲狀腺結節高發的風險。郭振清[16]等研究結果顯示，機體碘的攝入量和甲狀腺多種疾病之間的呈“U”型曲線關系，也就是說高碘飲食也會促進甲狀腺的病態發展，包括結節的形成。因此妊娠其機體碘平衡調節至對甲狀腺良性發展尤其重要。但高碘飲食引起甲狀腺乳頭狀癌的具體發病機制尚不明確。
3.4妊娠期TSH水平與甲狀腺結節關系 TSH是腺垂體分泌的促進甲狀腺的生長和機能的一種糖蛋白，早期作用是促進甲狀腺釋放激素，往后階段為主要促進甲狀腺合成激素。在TSH刺激下甲狀腺濾泡上皮細胞內發生了復雜的代謝變化及多種核酸和蛋白質合成，為了適應這種變化，腺體細胞需呈高柱狀增生，進而出現甲狀腺腺體增大。TSH在妊娠期分泌量并不是持續增多的，其波動幅度較大[17]。碘適量地區妊娠期婦女血清中TSH量于妊娠4周逐漸升高，之后逐步下降，妊娠12周時達最低值，比非妊娠期女性降低了約35%，之后持續上升，在妊娠晚期血清中TSH量保持穩定，相比非妊娠女性對照組，TSH中位數高出29%。多項國內研究發現，當測定妊娠期甲狀腺結節增生的孕婦測定血清中TSH和TGA 水平時，發現甲狀腺結節增生組孕婦血清中TSH、TGA 水平及其陽性率均明顯高于無甲狀腺結節孕婦組，且后者血清中TSH和TGA 水平也高出非妊娠期健康育齡婦女組[6，7]，從而提示了女性在妊娠期或妊娠早期血清中已經存在超出健康人正常水平的TSH促進甲狀腺腺體的增生及增強其內分泌功能，甚至出現甲狀腺病態發展現象。隨著妊娠的繼續發展，機體對甲狀腺激素及TSH的需求量增加，更有可能使得甲狀腺朝著病態方向發展。很多研究證實甚至TSH對分化型惡性甲狀腺結節具有促進作用。黃瑩芝等[18]研究表明TSH分泌水平是分化型甲狀腺癌的有效預測指標之一，且血清TSH分泌水平與分化化型甲狀腺癌發生發展密切相關。且多項Logistic回歸分析，結果提示血清TSH升高是易患甲狀腺癌的危險因素[19]。
3.5妊娠期孕激素水平與甲狀腺結節關系 妊娠期，孕激素主要由胎盤合體滋養層細胞分泌，主要是孕酮，其往往在雌激素作用基礎上產生效用，對維持正常妊娠同樣具有重要作用。既往文獻曾報道良性甲狀腺結節、惡性甲狀腺結節及正常甲狀腺組織中均可檢測到孕酮受體（progesterone receptor，PR），其中惡性甲狀腺結節組織中的表達最高，其次是良性甲狀腺結節，正常甲狀腺組織表達最低，并驗證孕激素可以通過PR上調鈉碘轉運體、TPO、TG和Ki-67等多種促進甲狀腺細胞增殖蛋白的合成量[20-22]。乳腺癌的發生發展與孕激素結合PR后通過基因途徑與非基因途徑促進腫瘤細胞增殖有關，前者是孕激素與受體結合后進入細胞核內與相關靶基因結合調控靶基因的表達，后者過 Ras/Raf/MEK/MAPK 信號傳導途徑來最終調控靶基因。那么甲狀腺癌的發生發展是否也可能與上述兩條途徑有關，具體聯系還需以后進一步的驗證。
3.6妊娠期DIO3水平與甲狀腺結節關系 在妊娠早期，DIO3可在孕婦的子宮、胎盤組織及胎兒血管上皮細胞可大量表達。DIO3可以使機體內有活性的 T4、T3 分別轉化為失活的rT3 和3，3'-T2，這些失活的代謝產物不能和T3核受體有效結合發揮其作用，以防止子宮內胎兒在發育過程中器官免遭受過量甲狀腺激素過度刺激。對于孕婦，從DIO3滅活甲狀腺激素的角度看，孕婦是否容易出現甲狀腺激素相對不足（即使仍高于非妊娠期健康人水平），此時在下丘腦一垂體一甲狀腺負反饋調節下，導致TSH水平的相對升高，最終導致甲狀腺結節高發。但至今研究妊娠期DIO3 與妊娠期甲狀腺結節之間關系的文獻報道仍較少。 4總結及展望
妊娠期內環境改變是甲狀腺結節發生、發展的危險因素。甲狀腺普查有利于妊娠期甲狀腺結節的及時發現、定期監測和治療。甲狀腺結節的合理診治對孕婦和胎兒的健康極其重要，這需要婦產科、內科及外科多學科共同合作。
目前，對妊娠期甲狀腺結節的診斷和治療尚無統一規定。更好地了解妊娠期內環境的變化與甲狀腺結節之間的關系，對妊娠期孕婦甲狀腺結節病變前的病因預防具有啟示意義，及妊娠期早、中、晚期甲狀腺行常規彩超檢查提供理論依據，即可達到早期診斷評估繼而進行科學規范有效治療。這對幫助妊娠合并甲狀腺結節孕婦獲得良好的妊娠結局十分重要。
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收稿日期：2019-1-16;修回日期：2019-1-29
編輯/肖婷婷
作者簡介：林康杰（1991.9-），男，廣東揭陽人，碩士研究生，主要從事耳鼻喉頭頸外科方向研究
通訊作者：楊小敏（1963.8-），男，廣東惠州人，本科，主任醫師，教授，主要從事耳鼻喉頭頸外科方向研究
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