放射基因組學在腎細胞癌中的研究和應用進展
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摘要：放射基因組學是誕生于近年影像醫學領域的一門新興學科，廣泛運用于多種疾病的診斷及預后評估，本文就其在腎細胞癌中的研究和應用進展做一綜述。
關鍵詞：放射基因組學;腎細胞癌;預后評估;
【Abstract】Radiogenomics，a new field in medical imaging widely used in diagnosis and prognostic evaluation of different diseases recent in recent years，a review was performed in research progress of renal cell carcinoma.
【Key words】Radiogenomics;Renal cell carcinoma;Prognostic evaluation
隨著精準醫學時代的到來，影像醫學也由傳統的形態學診斷向著病因學及基因學診斷方向發展。放射基因組學（Radiogenomics）便是誕生于近年影像醫學領域的一門新興學科，其通過高通量提取CT、MRI等傳統影像學數據，利用大樣本行多基因甚至全基因組測定，對疾病的影像學特征和相關基因的表達行相關性分析[1-2]，已廣泛運用于多種疾病的診斷及預后評估。近5年來，放射基因組學在泌尿系腫瘤，尤其是在腎細胞癌的臨床應用中取得了重大突破，并取得了一系列研究成果，為此本文就其在腎細胞癌中的研究和應用進展做一綜述。
1. 放射基因組學的起源與發展
傳統的影像醫學診斷模式只能夠提供疾病的形態學特征，在疾病的診斷和預后評估中具有一定主觀性和局限性，而隨著多學科協作診療工作和人類基因組工程的順利開展，需要進一步探索疾病的影像學特征所表達的分子生物學信息，從而為精準靶向治療提供幫助，在此背景下放射基因組學便應運而生。
放射基因組學由Baumann等[3]于2003年一項關于腫瘤組織對放療敏感性，及其與遺傳基因相關性的研究中首次提出，但當時的研究并未對疾病影像學表型的異質性與基因表達的差異性進行探討。2007年Kuo等[4]研究發現肝細胞癌的邊緣CT動脈期的邊緣強化程度不但與腫瘤分期和靜脈侵犯相關，其與與阿霉素應答基因的轉錄程序同樣密切相關。2007年Segal等[5]采用肝細胞癌的28項CT影像學特征，對116個基因模塊所包含的6732個差異表達的腫瘤基因進行編碼，成功獲得78%的相關基因及其與腫瘤細胞增殖、肝臟功能及預后相關信息。2008年Diehn等[6]在對多形性膠質母細胞瘤的研究中發現，腫瘤的影像學特征和低氧及增殖等基因的表達高度相關，其內部強化程度可間接反映表皮生長因子的表達程度。
一系列研究的開展，確立了放射基因組學的應用價值，也形成了系統的研究方法。其主要步驟包括：（1）高通量提取影像圖像;（2）確定興趣區域，對圖像進行分割和重組;（3）獲得相關影像學特征，如腫瘤的大小、形態、壞死、鈣化，強化程度及與周邊關系等，并對其進行量化;（4）影像數據庫的建立，并與疾病的基因組數據行相關性分析。長期以來，此類研究已廣泛報道于呼吸道、消化道及神經系統惡性腫瘤的研究，然而在泌尿系腫瘤的應用則相對少見。
2. 放射基因組學在腎細胞癌中的應用進展
腎細胞癌是常見的泌尿系惡性腫瘤，根據組織學分型的不同，可分為腎透明細胞癌，乳頭狀腎細胞癌，Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌（簡稱Xp11.2易位型腎癌）等多種亞型，不同亞型腎細胞癌在發病機制、生物學特性、臨床治療方法及預后上存在較大差異。對于各型腎癌初步診斷、治療方式的選擇和預后判斷主要依賴于影像學檢查。依據特有的影像學特征，目前對于最為常見的腎癌亞型-腎透明細胞癌的影像學診斷已經有了較為確切的標準，如Kim等以84 HU為螺旋CT動脈期臨界值，認為以此區分透明細胞癌和其他亞型的敏感性和特異性分別為74%和100%，在Sheir等的研究中則發現腎透明細胞癌的強化幅度在動脈期及排泄期明顯高于其他亞型，并認為動脈期腫瘤CT值大于83.5 HU，排泄期CT值大于63.5 HU可作為區別透明細胞癌與其他亞型的重要標準。而隨著研究的不斷深入，對于不同亞型腎細胞癌的分子生物學機制也取得了較多新的認識，如近年研究表明促血管生成基因的表達與轉移性腎透明細胞癌的靶向治療效果呈正相關，而在Xp11.2易位型腎癌中，程序性死亡蛋白配體PD-L1相關基因的表達則提示預后不良。由此可見，通過放射基因組學的研究方法，對于上述兩個領域的研究進展進行數據的整合與分析，在腎細胞癌的診斷，預后評估及靶向治療的指導中具有重要意義。
2014年Christoph等研究發現伴VHL基因突變的透明細胞癌存在腫瘤邊界清晰，呈結節狀強化及血管豐富等影像學特征，而KDM5C和BAP1突變所致透明細胞癌則多顯示腎靜脈受侵，該研究被認為是放射基因組學運用于腎細胞癌的重大突破，這一突破預示著除了對不同腎癌亞型的鑒別診斷提供幫助以外，影像學研究將更多應用于對腫瘤發生機制及其分子生物學特征的探索。此后一系列關于腎透明細胞癌的影像學特征和基因型改變的相關性分析先后見于報道，如Shinagare等對提取自美國腫瘤基因和影像的兩大數據庫TCGA（The Cancer Genome Atlas）和TCIA（The Cancer Imaging Archive）的103例腎透明細胞癌者進行分析，發現腫瘤輪廓不清和鈣化通常與 BAP1基因突變相關，而呈外生性生長的腫瘤則伴有MUC4基因的突變，上述基因的突變則提示較高的血管侵襲性和較低的生存率。
這一系列研究不僅有助于腫瘤的預后評估，對于治療方案的評估和選擇也提供了更多依據。近年一項通過大樣本提取并分析147例腎透明細胞癌者的影像學特征和基因變異情況所建立的放射基因組風險評分（Radiogenomic risk score，RRS）已被用于腎透明細胞癌的預后評估，并在此基礎上指導臨床治療，實踐證明在轉移性腎透明細胞癌者當中，高評分者經貝伐珠單抗行靶向治療預后明顯較低評分者差?？梢灶A見的是，此類研究將在腎細胞癌靶向治療的指導中發揮更多的作用。 3. 總結和展望
關于放射基因組學在腎細胞癌中的應用尚存在諸多局限和研究不足之處，當前研究普遍為腫瘤的影像學特征和基因改變的相關性分析，兩者之間存在的相關性未必都有確切的臨床意義。此外當前學界對腎細胞癌，尤其是部分罕見腎癌亞型相關基因的表達及其作用機制尚缺乏完全的認識，除腎透明細胞癌以外，對于其他腎癌亞型的研究樣本量相對較少，研究結果存在一定偏倚，因此放射基因組學在腎細胞癌乃至泌尿系腫瘤中的應用尚有待于進一步探究。但從現有研究成果來看，通過無創性的影像學檢查手段獲得臨床所需的遺傳學及分子生物學信息，在一定程度上減少了手術活檢及其他有創性操作帶來的風險，也為今后的研究提供了新的思路，可以做為今后開展進一步研究的基礎。
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