結直腸神經內分泌癌的診療進展

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　　[摘要] 結直腸神經內分泌癌在臨床上非常少見，是一種高度異質性腫瘤，起源于神經內分泌細胞，結直腸神經內分泌癌占結直腸癌總數不足0.6%～3.9%。近年來結直腸神經內分泌癌的發病率呈不斷上升趨勢，而關于結直腸神經內分泌癌的研究較少，其治療方案尚未形成共識。目前結直腸神經內分泌癌的治療方案的選擇并不是基于結直腸神經內分泌癌有關的前瞻性研究，而是來源于參照結直腸癌及小細胞肺癌的治療方式。該文結合有關結直腸神經內分泌癌近年來的診斷及治療的研究進展進行綜述。
　　[關鍵詞] 結直腸神經內分泌癌;手術;化療;靶向治療
　　[中圖分類號] R4          [文獻標識碼] A          [文章編號] 1674-0742（2019）04（a）-0195-04
　　[Abstract] Colorectal neuroendocrine carcinoma is very rare in clinical practice. It is a highly heterogeneous tumor originating from neuroendocrine cells. The total colorectal cancer of colorectal cancer accounts for less than 0.6%-3.9% of total colorectal cancer. In recent years， the incidence of colorectal neuroendocrine carcinoma has been on the rise， and there are few studies on colorectal neuroendocrine cancer， and the treatment plan has not yet reached a consensus. The current treatment options for colorectal neuroendocrine carcinoma are not based on prospective studies of colorectal neuroendocrine carcinoma， but rather from the treatment of colorectal cancer and small cell lung cancer. This article reviews the recent advances in the diagnosis and treatment of colorectal neuroendocrine carcinoma in recent years.
　　[Key words] Colorectal neuroendocrine carcinoma; Surgery; Chemotherapy; Targeted therapy
　　神經內分泌癌是可以發生于全身任何部位的一種高度惡性的異質性腫瘤，好發于肺、胰腺以及胃腸道等器官，具有轉移早、高侵襲性的惡性生物學行為以及分化差的生態學特征。結直腸神經內分泌癌在臨床上非常少見，近年來隨著人們對該病認識水平的提高和檢查技術的發展及普及，該病的發病率呈逐年上升趨勢，因其缺乏特異性的臨床表現和特異性的影像學特征，確診時病情常常處于進展期[1-2]。文獻報道[3]近十年來，結直腸神經內分泌癌的患者并未從預防和治療結直腸癌的研究中獲得臨床受益，早期結直腸神經內分泌癌的生存率仍低。目前結直腸神經內分泌癌的治療方案尚未形成共識。
　　1  命名和分類
　　德國病理學家Siegfried Oberndorfer 在20世紀初提出類癌的概念，將其定義為胃腸道的一種類似于癌的良性腫瘤。后來隨著人們對該類疾病認識的不斷增加，發現類癌均具有不同程度的惡性行為，類癌可伴有復發、局部浸潤以及轉移等生物學行為，2000年世界衛生組織消化系統腫瘤分類避開了類癌這個術語，采用神經內分泌腫瘤來命名這類腫瘤，此次分類中根據神經內分泌腫瘤的組織學特征將消化系統的神經內分泌腫瘤分為三類：第一類為分化程度高且有可能為良性的神經內分泌瘤，第二類為分化程度高但良惡性程度不明的神經內分泌瘤，第三類為分化程度低、惡性程度高的神經內分泌癌[4]。2006年歐洲神經內分泌腫瘤協會根據神經內分泌腫瘤細胞的核分裂象數以及其Ki-67的陽性指數對神經內分泌腫瘤的惡性程度進行了分級（ G1、G2、G3）。神經內分泌腫瘤G1級，分類依據為神經內分泌腫瘤細胞核分裂象數<2/10高倍視野和（或）Ki67指數≤2%;神經內分泌腫瘤G2級，分類依據為神經內分泌腫瘤細胞核分裂象數2～20/10高倍視野和（或）Ki67指數3%～20%;神經內分泌腫瘤G3級，分類依據為核分裂象數>20/10高倍視野和（或）Ki67指數>20%，在分級中，當神經內分泌腫瘤根據核分裂象數的腫瘤分級和根據Ki67陽性指數的腫瘤分級不一致時，要以高級別的分級為準[5]。在此基礎上，2010年世界衛生組織消化系統腫瘤在克服以往神經內分泌腫瘤分類系統的弊端的基礎上，再次對神經內分泌腫瘤提出了分類，即為當前胃腸道神經內分泌腫瘤最新的分類系統，胃腸道神經內分泌腫瘤分為神經內分泌瘤 、神經內分泌癌以及混合性腺神經內分泌癌，G1和G2級為神經內分泌瘤，神經內分泌癌為G3級，混合性腺神經內分泌癌為腫瘤本身包含兩種癌組織成分，為腺癌和神經內分泌癌，并且這兩種癌組織成分在腫瘤內所占的比例均大于30%[6-7]。
　　2  流行病學
　　既往消化道神經內分泌腫瘤因為其極低的臨床發病率而被人們認為是一種罕見病，隨著對消化系統神經內分泌腫瘤的深入研究以及內鏡、影像學、分子病理學等檢查技術的發展和普及，近年來報道消化道神經內分泌腫瘤的發病率明顯上升。根據來自美國SEER數據庫的統計，神經內分泌腫瘤的每年發病率不斷升高，從1973年的1.09/10萬升至2004年的5.25/10萬，胃腸道是神經內分泌瘤最為好發的部位，其中有色人種發病率較白種人高[3]。文獻報道結直腸神經內分泌癌可發生于各個年齡段，一般發生于中老年，男性患病率高于女性[8]。 　　3  臨床表現
　　結直腸神經內分泌癌多為非功能性，非功能性神經內分泌癌多無特異性臨床表現，早期常常難以發現，常由于腹痛、大便習慣改變、便血、貧血等就診而發現，功能性結直腸內分泌癌除于結直腸癌共有的臨床表現外，還具有內分泌功能，可以合成、儲存及分泌如嗜鉻素、5-羥色胺等生物活性胺以及胺類激素的功能，臨床上可引起面色潮紅、腹瀉等類癌綜合征。
　　4  診斷
　　結直腸神經內分泌癌臨床表現、影像學特征不具有特異性，需依靠組織病理學確診。研究報道[8]結直腸神經內分泌癌確診時常常處于進展期，其首次診斷時已經發生遠處轉移的達61.5%，肝臟是常見轉移部位。目前結直腸神經內分泌癌的臨床診斷需依靠以下四種方法。①肛指檢查：對于直腸中低位的腫瘤可通過肛指檢查來確定腫瘤的部位、大小、質地、活動度及腫瘤與鄰近組織器官之前的關系。②纖維結腸鏡檢查：結腸鏡檢查在結直腸腫瘤的診斷中有著非常重要的作用，通過結腸鏡檢查不但可以明確腫瘤在結直腸中的部位、大小、形狀、腸道的梗阻程度，還可以在結腸鏡下取活體組織行組織病理學檢查而得以明確診斷。③影像學檢查：包括經腹部超聲、經直腸超聲、CT、MRI。增強CT和MRI可發現局部淋巴結轉移和遠處轉移情況，經直腸超聲能清晰顯示直腸壁各層次結構，對于直腸中下段腫瘤T分期上準確性較高，研究報道經直腸超聲對直腸腫瘤T分期的準確率為81.94%[9]，但是經直腸超聲的檢查結果容易受超聲醫師的主觀意識影響，而且其結果對檢查者的水平、檢查經驗以及患者的腸道準備要求高。與經直腸超聲相比，盆腔高分辨率增強MRI對軟組織的對比度更高，對直腸中下段腫瘤與周圍組織之間的關系評價更有優勢，特別是對環周切緣的評定具體潛在優勢[10]。環周切緣是目前公認的術后局部復發的獨立危險因素[11-12]。研究報道[13]盆腔高分辨率MRI評估中低位直腸癌環周切緣的靈敏度為78%，特異度為93%。EMVI（壁外血管侵犯）已被認為中低位直腸癌發生遠處轉移的一個獨立預后因素，EMVI陽性是一個差的預后因素，對于直腸中下段的神經內分泌癌患者建議行盆腔高分辨率增強MRI檢查。肝臟是結直腸神經內分泌癌常見轉移部位，臨床診斷肝轉移的影像學檢查有經腹部B超、CT和MRI。B超對腫塊的定性以及其與周圍組織關系的診斷不佳;CT對較大病灶有較高的診斷率，對于臨床分期意義較大，但對<2 cm的轉移灶僅能勉強看到。普美顯增強MRI是目前臨床上使用越來越廣泛的檢查方法，文獻報道其對直徑小于20 mm的病灶較CT更高的敏感性和特異性[14]。因此，對疑有肝轉移的患者，建議行上腹部普美顯增強MRI檢查明確病灶的數目、大小、性質以及對血管有無侵犯，幫助明確腫瘤的分期、能否行手術治療及手術方法的選擇。④血清嗜鉻素A（CgA）檢查，CgA對結直腸神經內分泌癌的診斷有極其重要的意義，文獻報道目前神經內分泌腫瘤細胞最敏感、特異性最強的血清學標志物是血清嗜鉻素A，血清嗜鉻素A在神經內分泌腫瘤患者中的水平與正常人群相比顯著升高，而且以46.2 ng/mL為界，血清CgA高于46.2 ng/mL的患者比血清CgA低于46.2 ng/mL的患者預后差[15]。鑒于結直腸神經內分泌癌高度惡性、高侵襲性、轉移早的生物學特點，建議血清CgA納為常規的腫瘤標志物進行檢測。
　　5  治療
　　結直腸內分泌癌是一種罕見的具有高侵襲性并且預后不良的惡性腫瘤。目前結直腸神經內分泌癌的治療方法有以下幾種。
　?、偈中g治療 根據2016年NCCN指南結直腸神經內分泌癌最有效的治療手段為根治性手術切除[16]，手術原則基本遵循結直腸腺癌的治療原則。
　?、诨?由于大多數結直腸神經內分泌癌在組織學上與小細胞肺癌相似，大多數肺外的神經內分泌癌通常遵循與小細胞肺癌相似的化療方案，對于結直腸神經內分泌癌，目前以鉑類為基礎聯合依托泊苷或拓撲替康為一線化療方案[17]。據報道[18]EP方案（鉑類聯合依托泊苷）對高分化神經內分泌癌化療效果有限，而對低分化神經內分泌癌化療效果較好。然而對于已行根治性手術切除術后的結直腸神經內分癌患者的輔助化療，目前尚無文獻報道對其進行大規模的回顧性研究，亦無前瞻性研究。文獻報道[19]對于原發直腸神經內分泌癌瘤體較大、位置低而致手術難度大的患者，采取術前新輔助化療可使病灶體積縮小而降低手術難度，并為手術治療時保肛提供有利條件。研究證明輔助化療不能延長I至Ⅲ期的結直腸神經內分泌癌患者的生存期，而對于Ⅳ期患者可延長其生存期[20]。
　　③靶向治療 由于結直腸神經內分泌癌患缺乏特異性的臨床表現，臨床確診時多已發生遠處轉移，中晚期結直腸神經內分泌癌患者現在仍無更多可選擇的治療方案，靶向治療在在這部分患者中得以廣泛應用，包括抗血管生成藥物（ 舒尼替尼） 和雷帕霉素哺乳動物靶點抑制劑（依維莫司）。舒尼替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可以作用于血管內皮生長因子受體-3和血小板源性生長因子受體，阻斷生長因子作用，干擾新生血管形成。依維莫司通過作用于PI3K/Akt/mTOR信號通路從而阻止神經內分泌腫瘤細胞的分裂周期。一項在治療胃腸神經內分泌瘤的前瞻性對比研究中，證實依維莫司組的中位無進展生存期比安慰劑組顯著延長，并可降低疾病的復發率以及患者的死亡率[21]。索凡替尼是以血管胞內皮生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體為靶點的選擇性酪氨酸激酶抑制劑，在前期的臨床試驗中索凡替尼對結直腸神經內分泌腫瘤顯示出確切的治療效果，希望對索凡替尼的進一步研究可為結直腸神經內分泌癌的治療提供新的方向。
　　6  結語
　　結直腸神經內分泌癌臨床發病率低，目前國內外對其診斷及治療尚缺乏全面系統的研究，結直腸神經內分泌癌無特異性臨床表現，結腸鏡檢查是其主要檢出方式，確診需要依靠病理學檢查，其特異性最強的血清學標志物為血清嗜鉻素A，影像學檢查對結直腸神經內分泌癌的分期起著重要作用。手術仍為結直腸神經內分泌癌的唯一根治方式。尚缺乏大量數據證明術前新輔助化療對結直腸神經內分泌癌的有效率，亦無系統研究證明對于已接受根治性切除術后的結直腸神經內分泌癌患者術后輔助化療的必要性，對于晚期結直腸神經內分泌癌的患者輔助化療可延長其生存期。靶向治療于晚期結直腸神經內分泌癌患者中廣泛應用，但在結直腸神經內分泌癌患者在尚缺乏大量數據的臨床研究。截至目前，國內外對于結直腸神經內分泌癌尚未形成統一的治療共識，但相信在不久的將來，隨著大量臨床病例的積累和人們對結直腸神經內分泌癌的分子病理學水平的深入性研究，其診療可以取得飛躍式的發展。 　　[參考文獻]
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　　[作者簡介] 袁華燕（1991-），女，河南南陽人，碩士在讀，醫師，研究方向：結直腸腫瘤方向。
　　[通訊作者] 程勇（1967-），男，安徽阜陽人，博士，主任醫師，研究方向：結直腸腫瘤方向，E-mail：chengyongcq@aliyun.com。
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