基于數據挖掘的施杞治療強直性脊柱炎用藥規律研究

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　　 摘要：目的  分析施杞教授診治強直性脊柱炎遣方用藥規律，為臨床提供參考。方法  收集施教授2012年1月-2018年2月于上海中醫藥大學附屬龍華醫院、附屬光華醫院及附屬岳陽醫院特需門診治療的強直性脊柱炎醫案。采用R3.4.4軟件及相關程序包進行聚類分析、因子分析和關聯規則分析，并進行可視化展示。結果  納入醫案182則，包括藥物178味，藥性以溫、平、寒性，甘、辛、苦味為主，多歸肝、脾、肺、腎經。高頻藥物可穩定聚為4類;因子分析得出6個公因子，聚類得出7個藥物組合，其中包括2組逆向因子;關聯規則分析得出防風、牛膝、香附、黃芪、川芎、白芍為核心藥物。結論  施教授遣方可分為解表清熱、活血化瘀、祛風除濕、補益肝腎4類主體組分;強調辨證施治，組方中養血行氣與滋陰清熱、活血化瘀與補益氣血不兼用;核心藥物共奏行氣健脾、祛風除濕之功。
　　關鍵詞：強直性脊柱炎;用藥規律;聚類分析;因子分析;關聯規則分析
　　中圖分類號：R255.6;R2-05    文獻標識碼：A    文章編號：1005-5304（2019）05-0109-05
　　DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.05.023 開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：
　　Abstract： Objective To explore Prof. SHI Qi’s medication rules in the treatment of ankylosing spondylitis; To provide references for clinic. Methods Medical cases of ankylosing spondylitis treated by Prof. SHI Qi from January 2012 to February 2018 in special outpatient of Longhua Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， affiliated Guanghua Hospital and affiliated Yueyang Hospital were collected. Cluster analysis， factor analysis and association rule analysis were performed by using R3.4.4 software and related packages， and visualization was displayed. Results Totally 182 medical cases were included， covering 178 kinds of Chinese materia medica. The medicinal properties were mostly warm， flat， and cold. The medicinal tastes were mostly sweet， spicy， and bitter， and mainly belonged liver， spleen， lung and kidney meridians. High-frequency medicine could be clustered into four categories. Six common factors were obtained by factor analysis. Seven medicine combinations were clustered and two groups of adverse factors were found. The association analysis showed that the core medicines were Saposhnikoviae Radix， Achyranthis Bidentatae Radix， Cyperi Rhizoam， Astragali Radix， Chuanxiong Rhizoma and Paeoniae Radix alba. Conclusion The medication of Prof. SHI Qi can be divided into four main components： relieving heat， promoting blood circulation and reducing stasis， expelling wind and removing dampness， and replenishing liver and kidney. The diagnosis and treatment emphasize dialectical treatment. The medicine of nourishing blood were not used with nourishing yin and clearing away heat. The medicine of promoting blood circulation and reducing stasis were not used with replenishing qi and blood. The core medicines for the treatment of ankylosing spondylitis can promote the flow of qi and tonify spleen， and expel wind and remove dampness. 　　Keywords： ankylosing spondylitis; medication rules; cluster analysis; factor analysis; association rule analysis
　　強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種以脊柱和骶髂關節的慢性進行性病變為主的血清陰性脊柱關節病。臨床特點為嚴重的疼痛和脊柱僵硬，最終發展成為脊柱融合，在一項長達17年的隨訪研究中，約有20%的患者發生脊柱融合，形成竹節樣脊柱[1]。AS主要累及中軸骨、骶髂關節和髖關節，致殘程度與類風濕關節炎相當[2]。AS與HLA-B27基因呈強關聯，但因目前仍主要以影像學上發現明確的骶髂關節炎證據作為診斷依據，早期診斷依舊困難。目前，AS的治療通常從患病中期開始，推薦治療方案以非甾體抗炎藥（NSAIDs）、緩解病情抗風濕藥（DMARDs）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑為主，但由于藥物針對性不強、不良反應較多、生物制劑價格昂貴等因素，AS的疾病控制情況并不樂觀。
　　施杞教授在長期探索慢性筋骨病診療過程中，建立了從痹論治AS的診療思維，認為AS因內外合邪致病，病機為本虛標實，早期痰瘀痹阻不通，后期腎督虧虛不榮，“氣血并病”而痰瘀互結，故治以導氣行血，補腎強督，調養結合，療效顯著[3]。本研究采用數據挖掘的研究方法，對施教授診治AS的醫案進行整理和分析，分析其用藥配伍規律，探索辨治思路，從而指導臨床診療。
　　1  資料與方法
　　1.1  數據來源
　　收集施教授2012年1月-2018年2月于上海中醫藥大學附屬龍華醫院、附屬光華醫院及附屬岳陽醫院特需門診治療的AS醫案。
　　1.2  納入與排除標準
　　納入標準：①診斷符合《實用中醫風濕病學》[4]所述中醫診斷標準及2009年國際脊柱關節炎評估工作組（ASAS）標準[5];②就診期間以施教授所開中藥方劑為主要治療方式，未出現其他嚴重合并癥;③醫案記錄完整清晰，病史、舌脈、診斷、方藥無疏漏。
　　排除標準：①既往已行脊柱融合、關節置換手術者;②患有嚴重肝腎功能不全，病毒性肝炎、結核等傳染病者;③治療期間出現并發癥而反復停藥者。
　　1.3  數據規范
　　中藥在實際應用中，為體現其炮制方式或道地產區會使用多種別名，不利于數據分析。在本研究中，統一采用2015年版《中華人民共和國藥典》[6]中藥標準名稱，對存在別名的藥物進行規范統一。如“明天麻”統一為“天麻”，“大元參”統一為“玄參”，“八月札”統一為“預知子”，“川斷肉”統一為“續斷”，“米仁”統一為“薏苡仁”等。而通過炮制使藥物性味發生較大變化，則作為2種藥物處理，如“生地黃”“熟地黃”和“生姜”“干姜”等。
　　1.4  數據篩選與錄入
　　門診醫案均由人工錄入普通電子文檔，其中可能出現錯誤和疏漏，在建立數據庫時糾正錯別字、刪除一首方劑重復出現的藥物、轉換數據構造。在疾病診斷中，錄入時未采用ICD編碼系統，故處理時將不同的診斷名稱按照2012年頒布的《中醫病證診斷療效標準》[7]中名稱進行規范。
　　將標準化處理后的數據使用Excel2016進行錄入，每一行錄入單個病案的處方用藥明細，藥物之間以逗號分隔，后續可由R軟件建立稀疏矩陣，免去直接錄入二分類數據的繁雜工作。數據錄入時由2人分別獨立錄入，再進行數據庫對比，糾正錄入差錯，保障分析結果的可靠性。
　　1.5  數據分析
　　采用Excel2016進行數據庫建立和管理，并使用R3.4.4軟件進行數據統計分析，包括聚類分析、主成分因子分析及關聯規則分析。
　　對所有門診醫案中出現的藥物進行頻數統計，并將藥物四氣、五味、歸經作分類頻數統計。頻數統計由Excel2016完成，并報告頻數統計表。
　　采用層次聚類算法對高頻中藥（頻率>20%）進行聚類分析，采用類平均法計算類間距離，并以樹形圖報告統計結果。采用聚類分析，將高頻藥物進行分類，探索用藥規律，聚類分析采用cluster程序包實現[8]。
　　對高頻中藥進行因子分析，探索其公因子，即為中藥之間的潛在共性規律。因子分析前進行相關系數矩陣的KMO檢驗和Bartlett球形檢驗，若KMO值>0.7且Bartlett球形檢驗顯示因子間存在相關性（P<0.05），則說明數據適合進行因子分析。使用最大方差法進行因子旋轉，經碎石檢驗后提取公因子，并對因子分析結果作聚類，得到潛在藥物組合。因子分析使用psych和GPArotation程序包實現[9-10]。
　　關聯規則分析有利于發現藥物組合的潛在規律。使用Apriori算法進行關聯規則分析，設置支持度≥0.5、置信度≥0.8、提升度≥1、最大前項數為2～5項等條件進行數據挖掘。關聯規則分析采用arules程序包，并采用arulesViz程序包進行可視化網絡展示[11-12]。
　　2  結果
　　2.1  藥物頻次
　　納入病案182則，其中男性137例（75.27%），女性45例（24.73%）。處方涉及藥物178味，其中頻率（頻次÷病案數）>30%的20味，總使用頻數為2217次（58.07%）。高頻藥物有柴胡、當歸、甘草、秦艽、谷芽、黃芪、白芍等，見表1。
　　2.2  性味歸經
　　藥性以溫、平、寒為主，藥味多為甘、辛、苦，多歸肝、脾、肺、腎經，見表2、表3。
　　2.3  高頻藥物聚類
　　本研究對高頻中藥（頻率>20%）進行層次聚類分析，聚類分析樹狀圖（見圖1）表明，類間距為18時，藥物可聚集為4類，分別是：①知母、葛根、蒼術、黃芩、苦參、升麻、茵陳、黨參、防風;②青風藤、五靈脂、乳香、桃仁、生地黃、蜂房、土鱉蟲、枸杞子、熟附子、淫羊藿;③羌活、秦艽、柴胡、當歸;④熟地黃、獨活、桂枝、杜仲、狗脊、白術、茯苓、香附、牛膝、川芎、黃芪、白芍。聚為4類時，藥物組合趨于穩定，聚類合理，故不再細分。 　　2.4  高頻藥物因子分析
　　本研究對高頻中藥（頻率>20%）進行主成分因子分析，KMO檢驗示KMO=0.749（>0.7），Bartlett球形檢驗示近似卡方值為4031.395（df=190，P<0.001），解釋了因子之間無相關性，說明數據適合進行因子分析，結果可靠。提取公因子數為6，累積方差貢獻率為81.4%，累積方差貢獻率>60%說明因子分析在降維過程中丟失信息在可接受范圍內。根據因子得分進行聚類可分為7個藥物組合，分別是：①黃芪、白芍、川芎、香附;②葛根、知母、蒼術、黃芩、苦參、升麻、茵陳;③黨參、防風、桂枝、熟地黃、獨活、杜仲、狗脊、茯苓;④羌活、乳香、生地黃、五靈脂、桃仁;⑤秦艽、枸杞子、熟附子;⑥蜂房、土鱉蟲;⑦淫羊藿。其中①與②、③與④互為逆向因子。
　　2.5  關聯規則
　　將頻次>10的藥物進行關聯規則分析，按提升度降序排列，排名前8位的關聯規則見表4，關聯規則的平行坐標及網絡見圖2、圖3。
　　繼續運用K-means聚類方法，將先導項（LHS）和后繼項（RHS）相似者歸為一類，關聯規則的分組矩陣圖見圖4。
　　3  討論
　　焦樹德[13]提出“大僂”作為AS的中醫病名?！按髢E”出自《素問·生氣通天論篇》“陽氣者……寒氣從之，乃生大僂”，其病位責之于肝腎，臨床尤以寒證居多，患者多喜暖畏寒、腰骶冷痛、屈伸不利、舌苔薄白、脈沉細或弦，病機則為腎虛督寒，陽氣不升，腰骶背脊寒邪凝滯，下肢失榮。AS病機復雜，各醫家形成了不同的辨證體系和處方經驗，較普遍的認識是以肝腎、督脈為中心，以溫補腎督、散寒祛瘀為治療原則。
　　本研究藥物頻次分析表明，藥性以溫、平、寒為主，藥味多為甘、辛、苦。這符合大僂腎虛督寒、邪瘀化熱的病機特點，辛以溫、甘以補、苦以堅腎也契合補益肝腎、壯督強筋，并佐以疏風清熱、祛瘀散寒。藥物歸經以肝、脾、肺、腎為主，肝藏血、腎藏精，精血同源;肝主筋、腎主骨，筋骨并重;脾為后天之本，氣血生化之源，久病脾胃虛弱更應行氣健脾，水谷得運化，氣血乃生。施教授繼承石氏傷科特色，并崇尚薛立齋“治病求本，務滋化源”之說，遣方常以李東垣“圣愈湯”為底，旨在“以氣為主、以血為先”。高頻藥物以柴胡為首，為行氣解郁之要藥。大僂患者病情反復，邪郁半表半里，施教授用柴胡和解少陽，多佐以黃芩、黨參、半夏及姜棗，合小柴胡湯之意。
　　本研究使用層次聚類法探索處方的整體結構。第一類主要為解表、清熱類藥物，功效以滋陰、清熱為主，兼有補氣、祛風濕藥;第二類藥主要為活血化瘀類，主要功效為行氣活血，兼有補陽、補血藥;第三類藥主要為解表藥和祛風濕藥，主要功效為祛風除濕、行氣活血;第四類主要為補益類藥物，主要功效為補肝腎、強筋骨、行氣健脾。此四類藥物即為施教授的處方整體結構和思路，第一類主要針對“邪瘀化熱”型患者，此型因病癥初起，腰骶疼痛、有灼熱感，伴下肢牽掣，口干少津，舌紅苔薄黃，脈弦滑，故治以祛風解表、滋陰清熱。第二類活血化瘀為施教授援引傷科特色以治風濕，“治傷必先治血”發展至“治風濕必先治血”，二者皆以“瘀”為特點，“血行風自滅”，寒濕得以清解開化，以期蠲痹之效。第三類均為痹證高頻用藥，秦艽、羌活均為祛風除濕之要藥。第四類藥行補益之功，為施教授“脾腎并養、調治結合”思想的體現，其中獨活、杜仲、牛膝、川芎、白芍、茯苓存“獨活寄生湯”之意。其證屬正虛邪實，兼治以扶正祛邪，祛風散寒除濕，補肝益氣強腎。
　　本研究從主成分因子分析結果，提取了6個公因子，進而聚類所得7個藥物組合，并發現了2組逆向因子，表明組①和②、組③和④這2組藥物中存在隱性的互斥因素。組①均為藥性溫補、養血行氣，組②多為滋陰清熱、性味苦寒，此2類藥物分別針對寒、熱證。同樣，組③藥物益氣補血和組④藥物活血化瘀分別針對虛、瘀證。提示需辨病與辨證相結合，把握四診八綱，從而有條不紊。組⑤⑥⑦為施師的特色用藥，如組⑥中蜂房和土鱉蟲均屬蟲類藥。痹證日久，草木之藥難以透達血絡，蟲藥性攻逐走竄，可搜剔疏利，通經達絡而無所不至。蟲藥可祛頑邪，同時因其性燥，故需白芍、枸杞子、當歸等藥以制其偏性。組⑦淫羊藿可補腎陽、強筋骨、祛風濕。
　　從關聯分析的平行坐標圖來看，后繼項主要落在防風、牛膝、香附3味藥上，說明為施教授治療AS的核心用藥，同時在關聯分析網絡圖中，此3味藥支持度和提升度最高。防風性味甘溫，功擅祛風勝濕止痛。牛膝性酸味微苦，入肝腎二經，功擅補肝腎、強筋骨。AS患者多為“腎虛督寒”，臨床多見其累及骶髂關節和髖關節，牛膝可引血下行，以資腎精，故可強腰膝。香附性辛微苦，入肝、三焦經，功擅理氣解郁，為血中之氣藥，得參、術則補氣，得歸、地則補血，得木香則流滯和中，用于AS緩解期“因痹而郁”，療效顯著。
　　AS雖不屬于罕見病范疇，但病源少于臨床常見病，本研究收集了近6年門診醫案，僅納入完整病案182則，在數據挖掘研究中數據庫體量較小，需在今后的研究中繼續積累。此外，在挖掘用藥規律時，僅采用高頻藥物分析，而不可避免地忽略了少數“特色用藥”的發掘，在方法學上還需探索改進。綜上，施教授遣方可分為解表清熱、活血化瘀、祛風除濕、補益肝腎4類主體組分;強調辨證施治，組方中養血行氣與滋陰清熱、活血化瘀與補益氣血不為兼用;核心藥物共奏行氣健脾、祛風除濕之功。
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　　（收稿日期：2018-05-23）
　　（修回日期：2018-06-21;編輯：向宇雁）
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