細胞學檢查在不明原發灶惡性腹水診斷的意義

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　　摘要：惡性腹水是許多惡性腫瘤常見臨床表現，部分確定為惡性腹水的患者，根據影像學、內鏡學等檢查有時不能找到原發腫瘤灶，故腹水細胞學檢查，尤其是免疫組化分析對惡性腹水腫瘤的診斷及治療具有非常重要的意義?，F介紹無錫市人民醫院消化內科收治的一例無法明確腫瘤原發灶的惡性腹水病例，供大家參考。本例患者因“腹脹一月”就診，腹部彩超提示大量腹水，腹水性質為惡性滲出液，經過腹部CT、內鏡及PET-CT檢查仍無法明確腫瘤原發灶，最終，通過腹水脫落細胞檢查及免疫組化分析確定為腺癌，主要來源于消化道，此細胞學結果具有診斷意義，為腺癌的化療提供治療依據。
　　關鍵詞：細胞學檢查;惡性腹水;免疫組化
　　【中圖分類號】R318.14    【文獻標識碼】A    【文章編號】2107-2306（2019）03-099-02
　　1.病例摘要
　　患者，男，65歲，因“腹脹一月”于2018年3月10日入住我院消化內科。既往有高血壓病史，否認“肝炎、結核、糖尿病”等病史。患者一月來在無明顯誘因下逐漸出現腹脹不適，無惡心嘔吐、納差乏力，無發熱及盜汗等，3月9日我院腹部B超提示腹腔大量積液，余無異常。入院查體：神清，心肺無異常，腹稍膨，全腹無壓痛及反跳痛，未及異常包塊，肝脾肋下未及，肝腎區無叩擊痛，腹部移動性濁音陽性。入院后血、尿、糞常規及肝腎、凝血功能、肝炎系列、HIV等均無明顯異常，血清腫瘤指標AFP、CEA、CYFRA21、NSE、PSA等均正常，CA199：345.40u/ml（<37.00 u/ml），CA125：411.80 u/ml（<37.00u/ml）。3月10日腹腔穿刺行腹水常規、生化、腫瘤指標檢查，結果：顏色：黃色，透明度：渾濁，李凡他試驗：陽性，有核細胞計數：1120×10^6/L，單個核細胞：65%，多個核細胞：35%，白蛋白：26.7g/L，總蛋白：42.7g/L，LDH：132U/L，ADA：12U/L，葡萄糖： 5.10mmol/L。AFP：1.17ng/mL（<7.00ng/mL），CEA： 26.85ng/mL（<6.50ng/mL），CA199： >1000U/mL（<37.00U/mL），CA125：789.90U/mL（<35.00U/mL），并送腹水培養及細胞學檢查。3月11日腹部CT：胃竇壁腫塊，大網膜、腸系膜密度增高伴多發點狀影，考慮水腫或伴轉移可能，建議進一步檢查排除胃竇癌可能，血吸蟲腸病可能，建議進一步內鏡檢查排除占位可能，余無異常。3月13日胃鏡檢查：慢性淺表性胃炎，胃體局部隆起。腸鏡檢查：直腸浸潤性病灶（待病理），升結腸息肉（待病理），血吸蟲性腸病表現。3月15日行腹水抗酸桿菌涂片陰性，T-spot檢查為陰性。3月16日腹水培養結果為陰性。3月18日胃體隆起灶病理：（胃體粘膜）中度慢性淺表性炎。腸鏡病理：（升結腸粘膜）息肉。（直腸粘膜）慢性炎伴陳舊血吸蟲卵沉著。3月20日腹水細胞學檢查報告：腹水細胞包埋塊，免疫組化結果：Ckpan（+），Ck7（+），CEA（+），CA199（+），CK8（+），CK20（-），Calretinin（-），Ck5/6（-），Ki67（-），CDX2（-），Vim（-），D2-40（-），WT1（-），TG（-），TTF1（-），結合形態及免疫組化結果，考慮惡性腫瘤細胞，傾向腺癌。科室內討論后3月22日行PET-CT檢查示腹盆腔系膜內多處FDG代謝增高，結合臨床，不排除惡性可能，腹盆腔積液，腸血吸蟲病改變。入院期間給予利尿劑及營養支持治療。患者一般情況可，KPS評分90分。綜合分析患者最終診斷為惡性腹水：消化道腺癌。建議患者行化療治療，患者放棄治療自動出院。
　　2.討論
　　本病例的診斷和治療涉及臨床、影像、內鏡及病理等多個學科， 尤其是細胞學診斷及免疫組化分析在對惡性腹水病因診斷及治療中具有重大的作用。
　　從臨床上分析：本患者擬診“腹水待查”入院，第一步主要對腹水的性質進行鑒別，腹水的性質被分為滲出液和漏出液，目前多數學者認為以SAAG（血清-腹水白蛋白梯度）來進行腹水性質區分，根據SAAG可判斷腹水是否來自門脈高壓，SAAG ≥ 11（g/L）為高梯度腹水，提示存在門靜脈高壓，包括：肝硬化、Budd-Chiari綜合征 、門靜脈血栓形成等， SAAG < 11（g/L）為低梯度腹水，提示為非門靜脈高壓腹水，包括：惡性腫瘤性、結核性、胰源性、腸梗阻或腸梗塞、結締組織病等[1]。本病例為低梯度腹水，SAAG < 11（g/L），其腹水CEA、CA199及CA125增高，尤其是CA199>1000U/mL，由此可判斷此患者為惡性腹水，提示腺癌可能性大。
　　影像學檢查，大部分懷疑惡性腫瘤的患者經過增強CT及PET-CT可以發現腫瘤病灶及是否發生轉移，但有部分病理類型的腫瘤，包括低分化腺癌、未分化腺癌、小細胞癌等，通過各種影像學檢查難以發現腫瘤病灶。本例患者，分析其腹水性質、血清及腹水腫瘤指標等指標均提示惡性腹水，惡性腹水的病例常見于消化道惡性腫瘤、卵巢癌、淋巴瘤及腹膜原發性惡性間皮瘤等，但經過腹部CT及PET-CT檢查未能找到腫瘤灶。文獻報道分析不能找到腫瘤病灶的原因主要包括：（1）較小的腫瘤病灶，如 0.4～1cm的癌灶，行PET-CT檢查時可被生理性攝取掩蓋、重建時空間分辨率降低而未能發現，而CT、MR及彩超等均需在發生形態學變化時才能發現，微小病灶或僅表現代謝水平異常的病灶往往不能檢測到。（2）由于特異性基因改變，僅促進轉移至局部或腹腔淋巴結、腹膜等，而不促進原發腫瘤的生長。（3）免疫因素或血管機制破壞原發腫瘤自行消失。[2]
　　所有對惡性腹水患者腫瘤原發灶的診斷，最終依賴于腹水脫落細胞學檢查，結合細胞免疫組化檢查可確定腫瘤的病理類型，從而為化療方案提供依據。臨床上癌細胞的檢出率不高，約為30%，且檢出的癌細胞很難與增生活躍的間皮細胞鑒別，腹膜間皮細胞受到炎癥刺激，在腹水中很容易出現增生、核增大，染色質濃染，出現異型性，與腺癌細胞相似，難以辨別[3]。此時，通過免疫組化分析，可以有助于判斷腫瘤的起源，正如本病例檢查到的，Ckpan，即廣譜細胞角蛋白，主要標記角化上皮和復層鱗狀 上皮，主要用于診斷鱗癌、腺癌、移形細胞癌、小細胞癌、間皮瘤等，文獻報道對腺癌最敏感的抗體是Ckpan。 CEA，即癌胚抗原，主要用于標記上皮性腫瘤，尤其是腺上皮來源的腺癌， CEA在腺癌中的敏感性為88.89%，特異性近100 %，在間皮中的無表達，故本病例中CEA（+）可排除惡性間皮瘤。CK5/6，即細胞角蛋白5/6，是一種高分子量細胞角蛋白，其主要在間皮細胞中表達，腺上皮細胞中不表達，故常用于間皮瘤和腺癌的鑒別。 Calretinin是一種在正常間皮細胞和間皮瘤 中均有表達的鈣結合蛋白，對間皮細胞來源的惡性腫瘤診斷率較高，達90%。vimentin是一種存在于間質來源 的細胞內的中間絲蛋白，大部分間皮惡性腫瘤均表達vimentin，而在分化差的腺癌 中很少表達[4]。 結合免疫組化結果，可排除來源于腹膜間皮，確診為腺癌，且主要來源于消化道，并可確定化療方案，本例患者拒絕進一步治療并自動出院。
　　總之，對惡性腹水患者腫瘤原發灶的診斷依賴于臨床、影像學、內鏡學等多個學科的綜合分析，而細胞學檢查具有非常重要的診斷價值，并為進一步腫瘤治療提供依據。
　　參考文獻
　　[1] 邵建國，羅蕾蕾，陳琳，等. 多項腹水指標Iogistic回歸模型對腹水性質的鑒別診斷價值[J].胃腸病學，2012，17（3）：156-160.
　　[2] 趙銘，王娟，田蓉蓉，靳宏星. 18F-FDGPET/CT在尋找不明原發灶腫瘤患者原發灶中的價值[J].中國醫學影像學雜志，2012，20（6）：468-470.
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