酒精性脂肪肝病理學研究進展

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　　【摘 要】 脂肪肝是近年來逐漸被人們認識的一種慢性肝臟疾病。其病因主要與酒精、藥物和（或）各種化學因素以及與高熱量飲食、肥胖代謝異常等環境因素有關。目前，脂肪肝大致可分為酒精性脂肪肝（alcoholicfattyliverdisease，AFLD）和非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）或兩者并存。近年來，隨著現代化生活方式的轉變，酒精和（或）代謝因素誘導的肝病以及相關性疾病在迅速增加?；诖?，本文主要對酒精性脂肪肝病理學研究進展進行分析探討。
　　【關鍵詞】 酒精性脂肪肝;病理學;研究進展
　　【中圖分類號】 R181.3+2  【文獻標志碼】A【文章編號】1005-0019（2019）12-287-01
　　1 前言
　　酒精性脂肪肝是指長期飲酒導致的肝臟病變。目前正常成年男性的無害酒精攝入量為每日<40g，女性為每日<20～30g。流行病學研究表明，成年男性每日飲用40度酒精100～200mL，女性每日飲用40度酒精50～100mL，10～12年即可出現酒精性肝炎。大量或一次性過量飲酒，可直接導致急性酒精中毒并嚴重損害肝臟、腎臟、大腦等人體重要器官。因此，有人將酒精稱為慢性肝毒素。在長期過量飲酒的人群中，酒精性脂肪肝者約占90%～100%，酒精性肝炎者為10%～35%，最終發展為酒精性肝硬化者8%～20%。據統計，在西方國家的普通人群中，肝臟疾病與飲酒有關者約占50%。在美國因過度飲酒導致的肝硬化而致死者約占44%。
　　2 酒精性脂肪肝的病理學機制
　　肝臟是人體的重要解毒器官， 酒精的代謝過程主要在肝臟中進行。長期大量攝入酒精性飲品， 使肝臟超過正常生理代謝的解毒能力， 導致機體許多重要生理、生化以及代謝失衡， 嚴重損傷肝細胞， 導致酒精性肝臟疾病。酒精性脂肪肝的組織學和病理學特征復雜、多樣，包括脂肪變性、脂肪性肝炎和纖維化/肝硬化三個主要的特征性的病理學過程。脂肪變性和脂肪性肝炎是早期脂肪肝的特征性病理變化，而纖維化/肝硬化則是晚期脂肪肝的主要病理學特征。事實上，酒精性脂肪肝的所有微觀組織病理學改變都與長期的酒精攝入有關。慢性的乙醇損害可導致多種類型肝臟組織病理上的改變，包括脂肪變性、肝細胞腫脹壞死、肝細胞凋亡、炎癥細胞浸潤、肝靜脈硬化、滑面內織網的增殖以及線粒體的畸變等。盡管早期酒精性脂肪肝也出現其他的組織病理學改變，諸如脂肪變性、肝細胞腫脹壞死、凋亡、中性粒細胞炎性浸潤等，但Mallory小體以及進展性的肝硬化仍然是人類早期酒精性脂肪肝的特征性組織病理學表現。但這些特征性的病理變化卻很少在動物實驗中出現。以往認為，人類酒精性脂肪肝中，乙醇的作用是必不可少的。但現在的觀點認為乙醇不是唯一引起肝損害的因素，其它作用于脂肪肝病理過程的因素，同樣值得重視。
　　2.1 肝脂肪變性
　　酒精性脂肪肝的組織形態學表現為脂肪變性;而肝脂肪變性和脂肪浸潤與脂代謝紊亂，如脂肪酸氧化率下降、甘油三脂的合成增加、脂肪輸出減少以及肝外脂肪動員等密切相關。肝脂肪浸潤可分為大泡（每個肝細胞形成一個大的脂滴）和小泡（每個肝細胞形成幾個小的脂滴）樣浸潤。小泡樣脂肪變性和酒精泡沫樣脂肪變性屬同一病理過程，大量微小脂滴（小于1 m）將肝細胞的細胞核包裹在中央。肝臟脂肪的沉積具有多樣性和沉積區域的不一致性，主要聚集在肝靜脈以及門靜脈、肝小葉靜脈區及其周圍。目前發現，脂肪變性是脂肪肝的早期改變，當去除乙醇影響因素后，脂肪變性可恢復正常。但也有研究表明，在脂肪出現異常變化過程中發生的代謝紊亂可使肝細胞遭受進一步損害。肝臟沉積的脂肪越多，肝細胞遭受損害的易感性就越高。而乙醇誘導的脂肪肝，極易受氧化應激以及內毒素、炎癥細胞因子介導，而進一步加重肝臟病理性損傷。
　　2.2 酒精性脂肪性肝炎（ASH）
　　持續性的乙醇攝入容易導致以中性粒細胞浸潤為特征的脂肪性肝炎。肝實質中性粒細胞的存在量可以作為肝組織病理學變化的有效評價指標。在酒精性脂肪肝中，肝組織的中性粒細胞浸潤是有意義的病理學改變。即使影響脂肪沉積的因素去除后，酒精性脂肪性肝炎也很少（小于10%）能恢復為正常的肝臟病理學結構。酒精性脂肪性肝炎易進展為肝臟纖維化，肝硬化的發生（50%）也占相當一部分。此外，在酒精性脂肪性肝炎中，肝臟相關性疾病的發生率和死亡率明顯上升，提示在這個病理性階段應當適當地給予干預，以延緩疾病進展為肝硬化及臨床肝病發展的速度。人類酒精性脂肪性肝炎的形態學類型包括單核細胞浸潤、肝細胞變性、氣球樣變、腫脹壞死等，在嚙齒類大鼠也具有同樣的病理學變化。此外，凋亡也是酒精性脂肪性肝炎的病理學標志。肝臟脂肪的異常蓄積被認為是炎癥進展的必要條件，因為酒精性脂肪肝更易存在各種誘發炎癥的因素[15]。此外，在酒精性脂肪肝動物模型中，大量攝入富含未吸收的脂肪酸及增加鐵負荷誘發的氧化應激可加重炎癥反應。有研究表明更多的炎癥反應發生在雌性大鼠中，推測這與雌激素的免疫調節作用有關。在嚙齒類動物試驗中還發現大量飲酒可增加肝臟免疫應答的反應性。
　　2.3 肝纖維化與肝硬化 大約15%酒精性肝炎患者進展出現肝硬化和肝癌。肝臟靜脈區域的纖維化在脂肪肝纖維化進程中被認為是不可逆的第一步，并最終導致肝硬化。脂肪肝纖維化進程的特點是星形細胞（HSCs）的增殖并轉化為肌纖維母細胞。盡管有研究表明幾類分子在脂肪肝纖維化進程中起到了作用 ， 但是酒精性脂肪肝炎癥損傷和纖維化進展的具體發病機理仍未詳細闡明 ， 需進一步研究 。
　　3 結語
　　酒精性脂肪肝發病的確切機制、酒精性脂肪肝的病理學過程，以及其轉歸、預后、治療策略等問題近來在國際上引起廣泛的興趣。相信在不久的將來，隨著大規模前瞻性研究的實施以及基礎與臨床研究的發展，將最終闡明酒精性脂肪肝的具體發病機制及詳細病理學進程，而這同時也將會極大地推動臨床診療方面相關問題的解決。
　　參考文獻
　　[1] 中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，6（7）：447-498.
　　[2] 劉蒙，顏紅梅，高鑫，等.非酒精性脂肪性肝病患者中肝酶與代謝綜合征的關系[J].中華醫學雜志，2007，87（4）：253-255.
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