我院469例兒童細菌性重癥肺炎的病原菌分布及耐藥性分析

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　　[摘要]目的 分析兒童細菌性重癥肺炎病原菌分布及耐藥情況，為臨床合理選用抗菌藥物提供依據。方法 回顧性分析2013年6月～2018年6月我院PICU收治的469例兒童重癥肺炎的相關資料，并采集患兒痰液或肺泡灌洗液進行細菌培養，對陽性標本進行細菌鑒定及藥物敏感分析。結果 469例患兒共培養出298株病原菌，革蘭陽性菌（G+）126株，占42.28%，其中前三位細菌分別為肺炎鏈球菌（86/298，占28.86%）、金黃色葡萄球菌（39/298，占13.09%）、糞腸球菌（1/298，占0.34%）；革蘭陰性菌（G-）172株，占57.72%，其中前五位細菌分別為流感嗜血桿菌（71/298，占23.83%）、肺炎克雷伯菌（22/298，占7.38%）、大腸埃希菌（20/298，占6.71%）、鮑曼不動桿菌（15/298，占5.03%）、銅綠假單胞菌（10/298，占3.36%）。本研究顯示細菌性重癥肺炎患兒的病原菌主要為G-菌，其中產ESBLs大腸埃希菌檢出率為65.00%（13/20），產ESBLs肺炎克雷伯菌檢出率為45.45%（10/22），耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率為17.95%（7/39）。檢出的G+菌前兩位分別為肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌，兩者對萬古霉素、利奈唑胺的耐藥率為0，對紅霉素、克林霉素、四環素均有耐藥性；金黃色葡萄球菌對于青霉素、二代和三代頭孢菌素類藥物的耐藥率較肺炎鏈球菌高；肺炎鏈球菌對復方新諾明亦有較高的耐藥性。檢出前五位G-對臨床常用抗菌藥物均有不同程度的耐藥，并且有些細菌顯現出多重耐藥性。結論 兒童細菌性重癥肺炎的病原菌譜在發生著新的變遷，應根據本地區細菌流行病學資料及其藥物敏感特點，并結合患兒臨床實際，合理選擇有效抗菌藥物進行治療，才能顯著提升兒童重癥肺炎救治的成功率，并降低細菌的耐藥性。
　　[關鍵詞]兒童；重癥肺炎；病原菌；耐藥
　　[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）5（b）-0117-05
　　[Abstract] Objective To analyze the distribution and drug resistance of pathogens in children with severe bacterial pneumonia， and to provide evidence for rational selection of antibiotics in clinic. Methods The data of 469 children with severe pneumonia admitted to PICU in our hospital from June 2013 to June 2018 were retrospectively analyzed. The sputum or alveolar lavage fluid of all the patients were collected for bacterial culture， bacterial identification and drug sensitivity analysis were performed on positive samples. Results Among the 469 sputum or alveolar lavage fluid samples， 298 cases showed positive bacterial culture. The pathogenic bacteria included gram-positive bacteria （G+） and gram-negative bacteria （G-）. G+ had 126 cases， accounted for 42.28%， with the first three bacteria were Streptococcus pneumonia （86/298， 28.86%）， Staphylococcus aureus （39/298， 13.09%）， Enterococcus faecalis （1/298， 0.34%）. G- had 172 cases， accounted for 57.72%， mainly including Haemophilus influenzae （71/298， 23.83 %）， Klebsiella pneumoniae （22/298， 7.38%）， Escherichia coli （20/298， 6.71%）， Acinetobacter baumannii （15/298， 5.03%）， Pseudomonas aeruginosa （10/298， 3.36%）. This study showed that the pathogens of children with severe bacterial pneumonia were mainly G-. The detection rate of ESBLs-producing Escherichia coli was 65.00% （13/20）， the detection rate of Klebsiella pneumoniae producing ESBLs was 45.45% （10/22）， methicillin-resistant Staphylococcus aureus （MRSA） was 17.95% （7/39）. The first two G+ bacteria detected were Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus， the resistance rates of to Vancomycin and Linezolidf both of them were 0， it was resistant to Erythromycin， Clindamycin and Tetracycline. The resistance rate of Staphylococcus aureus to Penicillin， second-generation and third-generation cephalosporins was higher than that of Streptococcus pneumonia. Streptococcus pneumoniae also showed high resistance to Cotrimoxazole. The top five G- were resistant to commonly used clinical antibiotics in varying degrees， and some bacteria showed multiple drug resistance. Conclusion The pathogen spectrum of severe pneumonia in children is undergoing new changes. According to the data of bacterial epidemiology and the characteristics of drug sensitivity in this area， combined with the clinical reality of children， rational selection of effective antibiotics for treatment can significantly improve the success rate of treatment of severe pneumonia in children and reduce the bacterial resistance. 　　[Key words] Children； Severe pneumonia； Pathogens； Drug resistance
　　社區獲得性肺炎是一種兒童最常見的感染性疾病，發病率較高，一般認為發展中國家兒童社區獲得性肺炎多以細菌感染為主。兒童呼吸系統、免疫系統發育不成熟，其對病原菌的抵抗力及清除能力均較弱。兒童細菌性肺炎容易進展為重癥肺炎，這增加了肺炎患兒的死亡率[1]。目前，抗生素是治療該病的主要方法，隨著廣譜抗生素的廣泛使用，兒童細菌性重癥肺炎病原菌的分布及其對抗生素的耐藥情況也在發生著不斷變化。本調查收集我院PICU收治的469例兒童重癥肺炎患者的痰液或肺泡灌洗液進行細菌培養和藥物敏感實驗，通過分析病原菌分布特點及其耐藥情況，為臨床搶救兒童細菌性重癥肺炎合理選擇抗生素提供重要依據，現報道如下。
　　1資料與方法
　　1.1一般資料
　　選取2013年6月～2018年6月我院PICU收治的469例兒童重癥肺炎患者作為研究對象，所有患者均符合小兒重癥肺炎的診斷標準[2-3]，其中男320例，女 149例；年齡<1歲339例，1～<3歲93例，3～<7歲34例，≥7歲3例。
　　1.2方法
　　1.2.1標本采集 所有重癥肺炎患兒的痰（或肺泡灌洗液）標本均是在患兒入住PICU并確診為重癥肺炎時采集。痰液標本采集前均給予清潔口腔，肺泡灌洗液的取材均為經消毒過的纖維支氣管鏡在無菌操作下取得，所有標本均裝入無菌痰標本杯內密封送檢，進行細菌培養以及抗菌藥物的敏感試驗。具體操作流程按照《全國臨床檢驗操作規程》[4]執行。
　　1.2.2細菌培養、鑒定及藥物敏感分析 將標本接種到美國Thermo Scientific CO2培養箱中進行培養，對細菌培養陽性標本使用美國BD Phoenix TM M50全自動微生物鑒定及藥敏分析系統進行細菌鑒定及藥物敏感分析。
　　1.3觀察指標
　　觀察患兒痰（或肺泡灌洗液）細菌培養的病原菌分布及其對抗菌藥物的耐藥情況。
　　1.4統計學方法
　　采用頻數分析法進行數據統計與分析。
　　2結果
　　2.1兒童重癥肺炎患者病原菌分布規律
　　469例患兒共采集標本1185份，其中72份標本為肺泡灌洗液，1113份標本為痰液；共培養出298株病原菌，革蘭陽性菌（gram-positive bacteria，G+）126株，占42.28%，其中前三位細菌分別為肺炎鏈球菌（86/298，占28.86%）、金黃色葡萄球菌（39/298，占13.09%）、糞腸球菌（1/298，占0.34%）；革蘭陰性菌（gram-negative bacteria，G-）172株，占57.72%，其中前五位細菌分別為流感嗜血桿菌（71/298，占23.83%）、肺炎克雷伯菌（22/298，占7.38%）、大腸埃希菌（20/298，占6.71%）、鮑曼不動桿菌（15/298，占5.03%）、銅綠假單胞菌（10/298，占3.36%）。本研究顯示細菌性重癥肺炎患兒的病原菌主要為G-菌。
　　2.2產ESBLs大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及耐甲氧西林葡萄球菌檢出率分析
　　產ESBLs大腸埃希菌檢出率為65.00%（13/20），產ESBLs肺炎克雷伯菌檢出率為45.45%（10/22），耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率為17.95%（7/39）。
　　2.3病原菌的抗生素耐藥性結果分析
　　2.3.1主要G+菌耐藥性結果 檢出G+菌前兩位細菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌，兩者對萬古霉素、利奈唑胺的耐藥率為0，對紅霉素、克林霉素、四環素均有耐藥性，未發現對喹諾酮類藥物耐藥；金黃色葡萄球菌對于青霉素、二代和三代頭孢菌素類藥物的耐藥率較肺炎鏈球菌高，肺炎鏈球菌對復方新諾明亦有較高的耐藥性（表1）。
　　2.3.2主要G-菌耐藥率結果分析 前5位主要G-菌（流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌）對于氨芐西林等常用青霉素類藥物均存在耐藥性，而大腸埃希菌耐藥率高達40.00%。肺炎克雷伯菌的耐藥率達31.82%，鮑曼不動桿菌的耐藥率達20.00%；而對于結合了β內酰胺酶抑制劑的復合制劑，耐藥率均較低；這幾種細菌對哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率要低于阿莫西林/克拉維酸。通過統計發現，此5種細菌對三代頭孢類藥物（如頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶等）的耐藥率要比二代頭孢類藥物（如頭孢呋辛）低，而大腸埃希菌對頭孢呋辛的耐藥率高達55.00%，肺炎克雷伯菌高達40.91%，銅綠假單胞菌對頭孢他啶的耐藥率也達到了33.33%。銅綠假單胞菌對美羅培南的耐藥率達33.33%，暫未發現其余4種細菌對美洛培南耐藥。G-菌對于阿奇霉素、四環素、復方新諾明、氨曲南亦有不同程度的耐藥性，對喹諾酮類藥物耐藥率較低，僅發現大腸埃希菌有10.00%的耐藥率（表2）。
　　3討論
　　肺炎目前仍是導致5歲以下兒童死亡的主要原因[5]。據報道有7%～13%的社區獲得性肺炎可發展成為重癥肺炎[6]。雖然許多發達國家通過早期應用抗生素及接種肺炎疫苗使兒童肺炎發展為重癥的病例明顯減少[7]，全球范圍內因肺炎病死的兒童也從2004年的204.4萬減少到2015年的90.0萬[8]，但在發展中國家重癥肺炎仍嚴重威脅著廣大兒童的身心健康，病死率亦是居高不下。
　　引起重癥肺炎的病原體很多，包括細菌、病毒、支原體、衣原體等，此外還有真菌和原蟲。有研究顯示，細菌在發展中國家小兒重癥肺炎的發病原因中占主要地位，并且我國國內普遍存在抗生素耐藥現象。細菌性重癥肺炎常常起病急，進展快，病情重，療程長，如果不能及時、有效治療，可能會造成患兒死亡。
　　我院PICU收治的重癥肺炎患兒一部分來自本院其他科室，一部分來自其他各基層醫院轉診，有些已經很難區分是社區獲得感染還是醫院內獲得感染。據文獻報道[9-10]，兒童細菌性重癥肺炎多以G-菌為主，其中肺炎克雷伯菌占據首位；G+菌以肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌為主。本次調查發現，我院兒童細菌性重癥肺炎從總體數量上統計亦是以G-菌感染為主，但占首位的卻是肺炎鏈球菌（28.86%）。G-菌感染主要為流感嗜血桿菌（23.83%），其次為肺炎克雷伯菌（7.38%）、大腸埃希菌（6.71%）、鮑曼不動桿菌（5.03%）、銅綠假單胞菌（3.36%）；病原菌分布較既往發生了變化，可能與近幾年我國加強抗生素的合理化和規范化使用有關。 　　本調查發現G+菌對紅霉素、克林霉素、四環素均有耐藥性，肺炎鏈球菌對復方新諾明亦有較高的耐藥性，未發現對萬古霉素、利奈唑胺耐藥的菌株；目前青霉素類、二代和三代頭孢菌素類藥物對于多數肺炎鏈球菌還較為敏感，相比既往文獻報道[11]，耐藥性有了改善，可能與我國近年來嚴控抗生素濫用和實行抗菌素分級管理有關。金黃色葡萄球菌對于這些藥物的耐藥性比肺炎鏈球菌更為明顯，其中本研究也檢出了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（17.95%），因而對于金黃色葡萄球菌感染的危重癥患兒，建議最好首先選擇萬古霉素，但是由于萬古霉素毒性較大，大劑量或長時間使用可致耳聾、腎功能損害，臨床上應用時需多加注意。利奈唑胺與萬古霉素相仿，對多重耐藥菌具有良好抗菌作用，亦可選用。本研究未發現G+菌對喹諾酮類藥物耐藥，但喹諾酮類藥物具有致負重關節軟骨壞死的可能，故限制了其在細菌性重癥肺炎患兒中的應用[12-14]。
　　G-菌對于阿奇霉素、四環素、復方新諾明、氨曲南均有不同程度的耐藥性；對常用青霉素類藥物也存有耐藥性，但對于結合了β內酰胺酶抑制劑的青霉素類藥物的耐藥率相對較低，對三代頭孢類藥物的耐藥率要低于二代頭孢，因而可將結合了β內酰胺酶抑制劑的青霉素類藥物或三代頭孢類藥物作為常見G-菌感染的首選抗生素。但由于β-內酰胺類抗菌藥物大量使用，使產β-內酰胺酶的菌株逐漸增多。臨床上最常見的產ESBLs細菌為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌[15]。本院PICU大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBLs檢出率分別為65.00%、45.45%，與國內相關文獻報道一樣，檢出率均較高[16]。通過耐藥性分析，可發現大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對青霉素類、頭孢菌素類等常用抗生素均具有不同程度的耐藥性，對碳青霉烯類、喹諾酮類等抗生素耐藥率最低，這與既往文獻報道類似[17]。因此，建議對于危重癥患兒可優先經驗性選擇美羅培南等碳青霉烯類藥物治療大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染，病情穩定后再酌情根據藥敏結果降階梯序貫治療。
　　銅綠假單胞菌是醫院感染的常見病原菌[18]，而社區獲得性肺炎的發病率較低，本調查檢測結果為3.36%，與既往文獻報道類似[19]。既往碳青霉稀類藥物是治療銅綠假單胞菌重癥感染首選藥物之一，但據文獻報道，由于近年來碳青霉稀類藥物在臨床的大量使用，其耐藥率也在逐漸上升[20]。本調查顯示銅綠假單胞菌對美羅培南等碳青霉烯類抗生素耐藥率達33.33%，因此，臨床上應密切注意細菌檢測結果隨時加以調整，并嚴格控制碳青霉烯類藥物的使用。
　　本調查未發現對美羅培南耐藥的鮑曼不動桿菌菌株，提示碳青霉烯類抗生素暫時仍可作為其感染的治療首選藥物，但亦有研究發現由于其在鮑曼不動桿菌中敏感性下降[21]，美羅培南等不再是治療鮑曼不動桿菌首選藥物，而在兒科中慎用的喹諾酮類及氨基糖苷類藥物可能成為最后無奈的選擇。
　　隨著醫學的不斷進步和發展，合理應用抗生素已在社會各個層面得到足夠的重視。兒童細菌性重癥肺炎的病原菌譜也在不斷變遷，應及時掌握本地區病原菌的流行病學特點及其耐藥性情況，盡早收集標本做病原菌培養及藥物敏感實驗，結合臨床實際合理選擇有效的抗生素，從而大大提高兒童細菌性重癥肺炎的救治成功率。
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　?。ㄊ崭迦掌冢?018-09-14 本文編輯：祁海文）
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