SATB1在消化系統癌癥中的研究進展

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　　【摘要】 克隆特異AT序列結合蛋白（SATB1）是一種組織特異性核基質結合蛋白， 主要在胸腺細胞中高表達， 在胸腺的生長發育及T細胞的生長和分化進程中發揮重要作用， 是調節免疫系統的一個關鍵因素， 能調控T細胞分化過程中多種基因的表達進而影響T細胞的活化， 參與染色質重塑機制， 調節多種基因的表達。且SATB1在多種惡性腫瘤中異常表達， 在消化系統癌癥如食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌及結直腸癌中高表達， 并影響著這些腫瘤的發生、發展及預后。
　　【關鍵詞】 克隆特異AT序列結合蛋白1;癌癥;高表達;預后
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.106
　　【Abstract】 Special AT-rich binding protein-1 （SATB1） is a tissue-specific nuclear matrix-binding protein. It is highly expressed in thymocytes and plays an important role in the growth and development of thymus and the growth and differentiation of T cells. SATB1 is a key factor in regulating the immune system. It can regulate the expression of many genes in the process of T cell differentiation， then affect the activation of T cells， participate in the mechanism of chromatin remodeling， and regulate the expression of many genes. Moreover， SATB1 is abnormally expressed in many malignant tumors， and is highly expressed in digestive system cancers such as esophageal， gastric， liver， pancreatic and colorectal cancers， which affects the occurrence， development and prognosis of these tumors.
　　【Key words】 Special AT-rich binding protein-1; Cancer; High expression; Prognosis
　　隨著分子生物學及腫瘤標記物的廣泛運用， 對腫瘤患者個體化精準治療產生了一定的療效， 激勵研究者不斷地探索腫瘤新的標記物。研究發現克隆特異AT序列結合蛋白1 （special AT-rich sequence binding protein-1， SATB1）在多種惡性腫瘤中表達異常， 并與這些腫瘤的發展及預后密切相關。本研究就SATB1在食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌及結直腸癌等消化系統腫瘤中的研究情況作一綜述。現報告如下。
　　1 SATB1
　　SATB1是在1992年由Kohwi Shigematsu和同事共同發現的， 是一種核基質相關蛋白， 參與染色質重塑機制， 調節多種基因的表達[1]。SATB1包含基質附件區域（Mars）， 將特定的DNA元素連接到籠網[2]。SATB1不僅可以將染色質折疊成各種環狀結構， 而且能夠為染色質重組酶、修飾酶、轉錄因子提供一個附著平臺， 從而調節眾多基因的表達[3]， 這種結構可以募集組蛋白乙?；D移酶p300到被SATB1上調的基因中， 從而上調該基因的表達;當SATB1被去除后， 相同的位點將會被組蛋白去乙?；?（HDAC1）占據， 使組蛋白H3K9的乙酰化被大大降低， 從而下調基因的表達， 而這些基因恰恰是被SATB1下調的基因。此外， SATB1在T細胞發育、內部環境、早期紅系分化和對生理刺激的反應中起著重要作用， 對胸腺細胞發育和Th2細胞激活至關重要[4]。
　　SATB1的異常表達與消化系統各類癌癥有關， 如結直腸癌、胰腺癌、肝癌、胃癌和食管癌等[5， 6]。迄今為止， 大多數文獻都集中在基因和蛋白水平， 如應用實時熒光定量聚合酶鏈式反應（qRT-PCR）、免疫組織化學和Westernblotting分析SATB1在腫瘤組織中的表達。并且在許多病例中， SATB1在消化系統癌癥中的高表達與TNM分期增加、腫瘤分化程度降低、總生存期（OS）縮短等這些臨床病理特征有關[7]。
　　2 食管癌
　　食管癌（esophageal cancer， EC）在所有類型的癌癥死亡率中排名第六。在西方國家， 男性的發病率大約是女性的4～6倍;然而， 這種差距在東部和欠發達國家有所減弱[8]。不同國家食管癌的發生率有所不同， 中國是食管癌風險最高的國家之一， 90%的病例是鱗狀細胞癌（SCC）。且食管癌的預后很差， 5年生存率和生活質量低[9， 10]。但是， 食管癌的起始及進展的分子機制仍然尚不清楚。
　　經研究表明[11]， 通過檢測SATB1mRNA在食管癌癌組織中的表達量來推斷SATB1的表達， 高SATB1mRNA的表達就有相關的較低的無病生存期（DFS）和OS， 這是由單變量分析確定的。長期的吸煙及飲酒可以促進食管癌的發展， 且與食管癌的預后有關， 但是沒有SATB1mRNA的表達， 提示另一個機制參與食管癌的發展。食管癌中SATB1的高表達與臨床一個獨立影響預后的患者的疾病分級有關， 所以SATB1在食管癌中的表達可能是食管癌獨立的預后不良因素， 并且需要進一步闡明SATB1在食管癌進程中的分子作用機制， 為食管癌的臨床靶向藥物治療奠定理論及實驗基礎。另外， SATB1在食管腺癌中也能表達， 是食管腺癌患者獨立預后因素[12]。 　　3 胃癌
　　胃癌（gastric cancer， GC）是常見的消化道惡性腫瘤之一， 主要以胃腺癌高發， 2012年估計有95.1萬例胃癌新確診病例， 這使得胃癌成為全球第五大最常見癌癥類型和第三大癌癥相關死亡原因[13]。世界范圍內的5年存活率10%～27%主要與患者胃癌發生的解剖位置及居住地有關[14]。胃癌在中國是第三種常見癌癥， 估計有38萬新發病例和最高死亡率約為每年10萬人的26.3%[15]。
　　Lu等[16]發現， SATB1的高表達與胃癌患者的年齡、癌組織浸潤深度、淋巴結、遠處轉移和TNM分期有關。通過免疫組織化學檢測， 正常的胃黏膜SATB1不表達， 胃癌組織中高表達。有實驗證明[16]， SATB1能夠促進胃癌細胞的侵襲， 通過轉染siRNA或質粒編碼特定干擾短發卡RNA（shRNA）來抑制SATB1的表達， 可以阻斷增殖和侵襲， 促進腫瘤細胞的凋亡， 從而推斷SATB1或許可作為胃癌的一個獨立預后指標。這些結果表明， SATB1可望作為繼人類表皮生長因子受體-2（Her-2）之后又一個治療胃癌的新靶點。
　　4 肝癌
　　原發性肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是指肝細胞或肝內膽管細胞發生的癌癥， 為全球最常見的致死癌癥之一， 致死率僅次于肺癌、胃癌， 位居第三位[14]。全球范圍內， 肝癌的數量在增加， 到2030年可能達到100萬例的數量。原發性肝癌屬我國高發癌癥， 在腫瘤相關死亡中僅次于肺癌， 位居第二位[17]。
　　通過前期進行研究發現， SATB1與肝癌之間相關關系：SATB1的表達高低與腫瘤大小、腫瘤的分化程度、脈管內有無癌栓、TNM分期及甲胎蛋白（AFP）水平密切相關， 腫瘤直徑比較大、分化差、有癌栓、TNM分期高及AFP水平高者SATB1表達高， 研究還通過隨訪術后患者發現， 術后復發轉移較快的患者其癌組織SATB1蛋白的表達較癌旁組織明顯升高[18]。提示SATB1蛋白的表達高低決定了HCC患者術后復發轉移的可能性， SATB1蛋白表達較高者則提示患者預后不良。綜合研究結果[18]推斷， SATB1的表達量高低與肝癌的轉移能力強弱成正相關， 而從反面也證實了肝癌的轉移能力強弱與SATB1的表達量高低呈正相關;肝癌細胞的轉移能力受SATB1蛋白表達的調控;且SATB1在正常肝組織及癌旁組織中不表達。因此， 肝癌的轉移能力受SATB1蛋白表達的調控， 進一步證實SATB1表達量的多少或可作為衡量肝癌細胞遷移能力的重要指標， 以此促使SATB1表達量的檢測在判斷肝癌轉移傾向、評估肝癌預后等領域中發揮重要作用。
　　5 胰腺癌
　　胰腺癌（pancreatic cancer， PC）是一種診斷及治療難度都很高的惡性腫瘤。在日本，胰腺癌是癌癥導致死亡的第五大原因， 是中國的第六大癌癥死亡原因[19] 。由于胰腺癌早期階段的癥狀不明顯， 導致很少有患者在早期接受診斷治療， 大多數被診斷出來的患者已經到達晚期階段[20]。因此， 更好地理解發生在胰腺癌進程中的基因及蛋白水平的變化可以為患者帶來更好的診斷及治療。
　　有研究證明[20]， SATB1在胰腺癌細胞和組織中高表達;胰腺癌中SATB1的表達與腫瘤浸潤深度和分期高低密切相關。此外， 最近的一項研究表明[21]， SATB1的表達是胰腺癌的一種獨立預測因子， 其能顯著縮短無復發存活率， 因此推斷， SATB1可能具有作為治療胰腺癌患者的新治療靶點的潛力， 并作為該疾病預后的生物標志物。
　　6 結直腸癌
　　結直腸癌（carcinoma of colon and rectum， CRC）是世界上最常見的惡性腫瘤之一， 并且是西方國家癌癥相關死亡的第二大原因[22]。在中國， 結直腸癌是癌癥導致死亡的第五大原因， 發病率逐年增加[23]。
　　SATB1的表達量從正常黏膜到原發性結直腸癌是逐步增加的， 在結直腸癌的癌組織中高表達[24]。但另有報道， SATB1 在結直腸癌組織及正常組織中都有表達， 在結直腸癌中SATB1的表達缺失率為22%， 正常組織為1.5%[24]， 且缺失表達的組織主要為低分化組織或黏液性印戒細胞癌， 對應患者的預后更差。目前在結直腸癌上的發現表明， SATB1的表達與低比率的生存率和早期復發患者的復發率相關;另外， 關于SATB1作為結直腸癌的獨立預后因子的研究很少， 但SATB1的表達是結直腸癌預后不良的因素之一[25]。
　　7 討論
　　SATB1是一種基因組的整合者， 可以通過重新編排基因的表達譜系引起表型的迅速改變。SATB1在相同腫瘤或在不同腫瘤中與其侵襲轉移及預后的關系不盡相同，原因可能有以下幾種[3]：①SATB1的mRNA量是從整個組織中獲取，但是在這些腫瘤組織中，活化的淋巴細胞、成纖維細胞、巨噬細胞也可以合成SATB1;而通過免疫組織化學測得SATB1在腫瘤細胞的細胞核中蛋白表達水平，其結果更能真實反應SATB1在腫瘤組織中的表達水平，因而SATB1的mRNA水平和蛋白水平即使是在相同腫瘤中的結論也不相同。②SATB1與SATB2的氨基酸序列有很高的相似度，但是其功能相反，如果SATB1的抗體特異性不強，會直接影響實驗結果。③在細胞實驗中，不同實驗室中盡管相同的細胞株在傳代、凍存及復蘇的過程中也會改變腫瘤細胞的表型，從而得出不同的實驗結果。因此， 還需要更深入的研究來探討調節SATB1的mRNA和蛋白質水平的機制以及其的轉錄后修飾和核結構形成的一系列過程[6]。另外， SATB1在消化系統癌癥如食管癌[11]、胃癌[16]、肝癌[19]、胰腺癌[22]及結直腸癌[25]中可以異常表達， 且與其各自的浸潤深度、淋巴結、遠處轉移及預后有關， 但具體的作用機制尚不清楚。根據現階段一系列靶向藥物針對相應腫瘤在臨床運用中取得的良好效果， 例如：Her-2基因突變乳腺癌中注射用曲妥珠單抗（商品名：郝塞?。┑倪\用、表皮生長因子受體（EGFR）基因突變吉非替尼片（商品名：易瑞沙）及間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變鹽酸艾克替尼片（商品名：凱美納）在肺腺癌中的運用等， 推測， SATB1在消化系統癌癥中起著重要的作用， 能否作為消化系統癌癥治療的一個分子靶向目標在臨床治療中發揮作用。所以， 探索SATB1在消化系統癌癥進展中的各自作用機制， 這些機制中涉及了哪些因素、通過了哪些通路及有哪些因子參與調節等問題， 可以為以后靶向藥物治療消化系統癌癥奠定理論及實驗基礎。 　　參考文獻
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　　[收稿日期：2019-02-15]
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