胰島素抵抗在肝癌作用中的研究進展

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　　 【摘要】 肝癌的發病率逐年升高，具有較高的死亡率，術后復發率高，嚴重影響肝癌遠期療效，進一步深入探討肝癌的發病機制對診療具有重要意義。相關研究發現胰島素抵抗與一些癌癥的發生、發展有一定的關系，大量研究也證實胰島素抵抗參與了多種肝臟疾病的發生發展過程，尤其是與肝癌的發病密切相關，胰島素抵抗在肝癌發病過程中可能的具體機制也都得到了進一步的研究，改善胰島素抵抗有可能成為治療肝癌患者新的切入點。
　　 【關鍵詞】 胰島素抵抗; 肝癌; 作用
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.03.085 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）03-0-04
　　 The Research of the Development of Insulin Resistance in Liver Cancer/ZHANG Xiaoli，MA Yufang，XIAO Xiao，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（3）：177-180
　　 【Abstract】 The incidence of liver cancer increases year by year，which has high mortality.However the rate of recurrence postoperative of liver cancer is high too.which seriously influences the long-term curative effect of liver cancer.Further exploring the pathogenesis of liver cancer is of great significance for diagnosis and treatment.Researches have found that the insulin resistanc has a certain relationship with the occurrence and development of some cancer.A large number of researches also confirmed that the insulin resistance participates in the development process of a variety of liver diseases，especially closely associated with the liver cancer. The specific mechanism of the insulin resistance in the developing process of liver cancer has also got further research.Improving insulin resistance may be a new treatment for liver cancer patients.
　　 【Key words】 Insulin resistance; Liver cancer; Effect
　　 First-author’s address：Tianyou Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology，Wuhan 430064，China
　　 肝癌的發病率在世界范圍癌癥中排名第五，以男性為主，具有較高的死亡率。乙肝病毒感染是肝癌發病的最常見原因，尤其是在發展中國家，但是發達國家雖然乙肝感染的發病率較低，但是肝癌的發病率仍不斷增長。目前臨床上原發性肝癌的主要治療方式是手術切除腫瘤組織，但遺憾的是術后復發率高。因此進一步深入探討肝癌的發病機制對診療具有重要意義。近年來的研究證實胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）與腫瘤的發生、發展密切相關，這可能與胰島素的促細胞生長、分化、合成和調節基因表達方面的功能受損相關[1-2]。而對于肝癌和IR之間的關系已累積了一定量研究成果?，F就研究進展綜述如下。
　　1 IR及其在肝臟疾病中的作用
　　1.1 IR概述
　　 IR是指人體胰島素水平正常，但靶器官對胰島素的敏感性和/或反應性降低，進而產生一系列病理生理學改變。主要表現為靶細胞攝取和利用葡萄糖的生理效應顯著減弱。IR的具體分子機制尚未完全闡明，近年來研究較多的主要是胰島素信號轉導級聯/網絡中胰島素受體、胰島素受體底物系列及其下游的PI3K信號系統的障礙[3]。最近研究還發現游離脂肪酸通過激活蛋白激酶C通路導致肝胰島素攝取、結合、降解減弱而致IR，瘦素/過氧化物質體增殖物激活的受體及腎上腺素受體和IR的關系也成為研究的熱點[4]。IR參與了許多疾病的發病機制，如有學者通過綜合分析166例冠心病患者臨床資料，根據IR程度進行分組，分析各組相關生化指標的差異及其與冠心病危險因素的相關性，結果發現隨IR水平增加，冠心病合并IR患者的各項指標朝逐漸異常變化發展;體重、腰圍、FBG、2 h PBG、INS、TC、HDL-C與IR有相關性，在臨床治療上需采取控制措施[5]。
　　1.2 IR與肝炎病毒感染的關系
　　 肝臟是IR的重要靶器官，有研究表明慢性HCV感染不僅是感染性的肝臟疾病，也是代謝性疾病，IR是肝炎病毒感染后發生代謝綜合征的中心環節，與HBV、HCV抗病毒治療的療效也有一定相關性[6]。相關研究結果表明了肝炎病毒慢性感染患者存在IR[7]。有學者通過納入80例慢性乙型肝炎患者進行分析對比該類患者IR與臨床及病理特點的關系，結果發現該類患者IR的發生、發展與年齡、肝組織炎癥活動度和纖維化程度密切相關[8]。 　　1.3 IR與肝硬化的關系
　　 高胰島素血癥和糖耐量異常是肝硬化的重要臨床表現，與肝硬化患者存在IR密切相關[9]。發病機制可能與以下幾個方面相關：（1）高胰島素血癥，由于肝細胞數量減少、肝臟功能減退及胰島素降解酶活性下降導致胰島素的降解減少，肝臟對升高血糖的激素滅活減少，此外肝硬化導致的門體分流使胰島素不經肝臟滅活直接進入體循環，使血漿中的胰島素水平明顯升高;（2）肝硬化時肝細胞內葡萄糖轉運蛋白表達下降，造成胰島素代謝障礙，使得循環中胰島素水平升高;（3）肝細胞內質網超微結構破壞，胰島素相關受體表達下調，親和力降低，導致組織利用胰島素障礙;（4）肝硬化時IR與TNF-α水平升高相關，TNF-α與細胞表面相應受體結合后可介導IR[10]。
　　1.4 IR與非酒精性脂肪肝的關系
　　 非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一種非酒精和其他損肝因素所導致的，與遺傳、環境、代謝相關聯的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的肝臟病變，包括單純性脂肪肝及其演變的脂肪性肝炎和肝硬化[11]。葉宏平等學者分析100例糖尿病前期NAFLD患者臨床資料，發現炎癥反應和IR作為獨立的介質，將糖尿病前期和NAFLD關聯了起來，同時炎癥反應和胰島素抵抗相互關聯[12]。NAFLD被認為是IR綜合征在肝臟的表現。在其發病過程中，高胰島素血癥和IR可能起著關鍵作用[13]。動物實驗發現，NAFLD大鼠肝組織成纖維細胞生長因子21 mRNA表達、血清成纖維細胞生長因子21水平與肝組織IR含量有關，在NAFLD早期二者變化一致，IR可間接抑制其表達[14]，在動物實驗中改善IR能夠逆轉實驗動物的肝脂肪浸潤[15]。FGF21可作為一個重要的糖脂代謝調控子，通過抑制肝臟氧化應激，重建其受損的胰島素信號通路，減少肝臟脂肪積聚，改善肥胖小鼠的胰島素抵抗，具有潛在的臨床應用價值[16]。
　　2 IR致肝癌發生的可能作用機制
　　2.1 高血糖的毒性作用
　　 高血糖和氧化應激作用還能增加晚期糖基化終末產物的積聚，糖基化終末產物可以與相應受體結合時可以通過激活相關信號通路增加炎癥反應和過氧化損傷，進而可能引起細胞突變發揮致癌作用[5]。
　　2.2 胰島素的直接作用
　　 胰島素與胰島素相關受體結合調節細胞的生長、增殖。胰島素能夠通過促進有絲分裂作用導致細胞增殖和突變。胰島素受體與腫瘤密切相關，比如研究證實胰島素受體酪氨酸激酶底物p53蛋白可能是上皮性卵巢癌發生發展過程中的關鍵調控因子，其過度表達導致患者的預后更差[17]。胰島素的作用主要通過活化有絲分裂原蛋白激酶（MAPK）-RAS-Raf級聯反應通路和PI3K-Akt通路將胰島素信號進行傳導。這些提示了肝癌的發生發展機制與IR所致的高胰島素水平相關，具體作用機制仍有待于進一步研究。
　　2.3 胰島素-胰島素樣生長因子
　　 IGF-1與腫瘤關系密切，比如一項臨床研究證實循環IGF-1是結直腸癌的獨立危險因素，與CRC的進展密切相關，對于CRC的預后評估有一定的臨床意義，臨床上IGF-1聯合CEA、CA19-9可顯著提高結直腸癌檢測的敏感性[18]。IGF-1也與腎癌相關，研究發現TGF-β和IGF-1信號通路共同參與腎母細胞瘤細胞的增殖，兩條信號通路可能通過共同的下游蛋白AKT參與對腎母細胞瘤增殖的調控，TGFBR1和IGF1R可以作為腎母細胞瘤治療的靶點深入研究[19]。IGF-1主要通過作用于IGF-1受體而產生其生物學效應，而胰島素受體與IGF-1受體有同族性，因此高胰島素水平能夠與IGF受體結合并直接活化IGF信號通路。另外，胰島素還能夠通過上調生長激素受體促進肝臟釋放IGF-1，IGF-1可以進一步促進肝癌細胞的增殖和抑制細胞凋亡。血漿中只有游離的IGF與IGF受體相結合進而轉導相關生物信號，而血漿中絕大部分IGF與IGFBP相結合。胰島素水平的升高能夠降低血漿和組織中IGFBP，使游離IGF-1水平升高，相關信號轉導增加從而抑制了細胞凋亡速度，促進腫瘤細胞增長[20]。相關研究發現血清胰島素水平、IGF-1水平及降低的胰島素樣生長因子結合蛋白與肝癌的發病概率呈正相關[21]。
　　2.4 全身低水平的炎癥狀態
　　 目前認為IR是一個慢性亞臨床炎癥過程，IR和炎癥反應相互影響，引起一系列機體內環境改變，在這一過程中炎癥因子可進入重要代謝組織包括肝臟引起代謝組織功能異常。慢性亞臨床炎癥狀態現在被認為是腫瘤形成和進展的關鍵因素之一[22]。對肝癌伴有IR的患者進行研究發現，炎癥因子例如IL-1、TNF-α等水平明顯增高。正常情況下慢性炎癥狀態能夠激活相關免疫細胞，通過產生過氧化物而發揮抵抗病原體的作用，而ROS能夠通過激活絲裂原活化蛋白家族而干擾胰島素系列信號，減少胰島素信號的傳導，加重IR的程度。另一方面過氧化物損傷也是引起細胞突變的關鍵因素之一，增加了發生腫瘤的風險。IR可導致血糖增高、脂肪酸β氧化增加均可加重過氧化損傷，進一步擴大炎癥反應，形成惡性循環。全身炎癥反應途徑還可能多種信號通路促進致癌作用包括PI3-K信號轉導通路、JNK信號通路等，其中最重要的是可通過與NF—kB信號通路[23]，且腫瘤細胞中NF—kB的活化可使細胞凋亡受抑而促進細胞增殖，因此NF-kB信號通路可能在肝癌的發生發展中發揮重要作用。
　　2.5 其他可能機制
　　 許多危險因素參與了肝癌的發生，某些也是2型糖尿病發生的危險因素，例如超重、肥胖，IR產生的與肥胖密切相關[24-25]。
　　瘦素可維持物質代謝和能量平衡，能夠促進腫瘤細胞的增殖，且胰島素水平與瘦素水平存在一定的相關性。脂聯素能夠通過AMPK途徑增加糖代謝和脂質代謝對胰島素的敏感性。血漿脂聯素水平的降低在IR中發揮了重要作用，與肝組織脂肪變性程度也有一定相關性。相關研究指出脂聯素可能是增加肝癌發生的危險因素且與肝癌患者的預后相關[26]。有研究通過分析76例2型糖尿病患者空腹血糖、胰島素和脂聯素水平改變，結果發現2型糖尿病患者血清脂聯素水平越降低，IR越嚴重，脂聯素水平的降低對IR和糖尿病的發生發展具有促進作用[27]。肝癌患者中游離脂肪酸升高，游離脂肪酸有很強的細胞毒性，損害細胞膜、線粒體等，并能促進胰島細胞增生，促進胰島素分泌的同時能抑制胰島素的信號轉導，進一步加重IR[28]。研究發現，IR和雌激素之間存在聯系，雌激素可上調去卵巢大鼠肝細胞IRS-1和IRS-2的表達水平，進而改善IR程度[29]。 　　 越來越多的臨床和實驗證據表明了IR參與了多種肝臟疾病的發生發展過程，尤其是與肝癌的發病密切相關。IR在肝癌發病過程中可能的具體機制也都得到了進一步的研究，如上文包括高血糖的毒性作用、胰島素的直接作用、胰島素-IGF途徑、慢性亞臨床炎癥反應及其他作用機制，改善IR有可能成為治療肝癌患者新的切入點，但是IR在促進肝癌發生中的具體作用機制仍有待于進一步研究。
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