金銀花抗感染作用研究進展

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　　[摘要] 金銀花作為經典的具有清熱解毒、宣散風熱功效類中藥，被廣泛應用到多種中藥復方制劑和中西藥制劑中，用于癰腫疔瘡、喉痹、丹毒、熱毒血痢、風熱感冒、溫病發熱等證的治療，而目前有關金銀花抗感染作用的相關研究結論缺乏系統性和可比性。本文通過查閱近年來國內外金銀花藥理作用相關文獻，對金銀花的抗感染作用進行系統綜述，以明確金銀花抗感染作用及其主要機制，對深入發掘其抗感染功效，遏制日益嚴重的病原微生物耐藥問題具有重要意義。
　　[關鍵詞] 金銀花;化學成分;抗感染;作用機制
　　[中圖分類號] R285          [文獻標識碼] A          [文章編號] 1673-9701（2019）12-0165-04
　　Advances in anti-infective effects of honeysuckle
　　LI Yongwei1   WANG Zhisheng2   LIU Xinwei1
　　1.The Second Affiliated Hospital of He'nan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou   450002， China; 2.He'nan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou   450008， China
　　[Abstract] As a classic Chinese medicine with heat-clearing and detoxifying effects， honeysuckle is widely used in a variety of traditional Chinese medicine preparations and Chinese and western medicine preparations for carbuncles， sore throat， erysipelas， heat and blood stasis， cold and fever. The current research conclusions about the anti-infective effects of honeysuckle are not systematic and comparable. In this paper， we reviewed the related literatures on the pharmacological effects of honeysuckle in recent years， and systematically reviewed the anti-infective effects of honeysuckle to clarify the anti-infective effect of honeysuckle and its main mechanism， which is of great significance in exploring the anti-infective effect of honeysuckle and curbing the growing problem of pathogenic microbial resistance.
　　[Key words] Honeysuckle; Chemical composition; Anti-infection; Mechanism
　　中藥是天然藥物中的精華，很多中草藥具有抗感染作用，而且也很少產生耐藥現象，可為細菌抗感染提供新的思路。本文對常見中藥金銀花抗感染的研究作以總結，以期為中藥抗感染的研究提供參考。金銀花，其性味甘寒，氣味芳香，入肺經、心經和胃經。常用于身熱、發斑、熱毒瘡癰、咽喉腫痛等熱性病的治療，效果顯著[1，2]。金銀花提取物及其主要成分具有抗細菌、抗真菌、抗病毒及其他病原微生物的作用。
　　1金銀花及其提取物對細菌的作用研究
　　1.1對革蘭陽性菌的作用
　　針對金銀花抗革蘭陽性菌的研究主要集中在金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、表皮葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、腸球菌和蠟樣芽胞桿菌。胡璇等[3]報道四倍體和二倍體金銀花水提物對金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度（minimal inhibit concentration，MIC）均為7.81 mg/mL，對乙型溶血性鏈球菌最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration，MBC）和MIC分別為125 mg/mL、31.25 mg/mL。國外研究顯示金銀花水提物、醇提物對金黃色葡萄球菌標準菌株、溶血性葡萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、短小芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、表皮葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、科氏葡萄球菌均具有較強的抑菌作用，MIC范圍在37.5～100 mg/mL[4]。阮之陽等[5]報道金銀花水提物對金黃色葡萄球菌和鏈球菌抗菌效果顯著，其醇提物和水提物對豬鏈球菌Ⅱ型具有一定的抑菌能力。
　　以金銀花為主的復方也有較好的革蘭陽性菌作用，如加味五味消毒飲可顯著縮短金黃色葡萄球菌感染造成的發熱持續時間，加速外周血白細胞恢復至正常水平，大幅度降低C反應蛋白水平，提高機體清除病原菌的能力[6，7]。雙黃洗液對導管相關尿路感染的常見病原菌金黃色葡萄球菌和糞腸球菌具有一定抑菌作用[8]。
　　1.2 對革蘭陰性菌的作用
　　對革蘭陰性菌實驗菌株多為腸桿菌科細菌，包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、沙門氏菌、志賀菌以及非發酵菌屬銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌，但抑菌和殺菌效果不及革蘭陽性菌。胡立磊等[9]測得金銀花提取物對大腸埃希菌標準菌株和2株臨床分離株的大腸埃希菌株 MIC 值分別為15.7 mg/mL、62.5 mg/mL和 31.3 mg/mL，MBC 值分別為 31.3 mg/mL、62.5 mg/mL和 62.5 mg/mL，說明金銀花提取物對大腸埃希菌有較好的抗菌作用。相關研究[10，11]顯示金銀花提取物及納米銀顆粒物對大腸埃希菌有較強的抑制作用，應用前景廣闊;穆延杰等[12]報道金銀花提取物對臨床分離的肺炎克雷伯菌具有一定的抗菌活性，用中草藥治療細菌感染性疾病可防止細菌過快產生耐藥性，而且還能減少過度使用抗菌藥物對人體造成的副作用。 　　金銀花的主要成分綠原酸對抑制腦膜炎雙球菌、傷寒沙門菌、大腸埃希菌的生長具有顯著作用，抑菌機制與非競爭性抑制細菌體內的芳基胺乙酰轉移酶（NAT）有關[13，14]。通過檢測綠原酸處理后大腸埃希菌培養液的電導率、堿性磷酸酶活性變化、吸光度及疏水性熒光染料1-N-苯萘胺（NPN）對細菌細膜壁的滲透情況，發現綠原酸能增加大腸埃希菌細胞壁的通透性，使細胞電解質、酶等滲透進入細膜壁，使細胞逐漸死亡[15]。
　　2 金銀花及其提取物對真菌的作用研究
　　金銀花的揮發油及其醇提物對淺部感染真菌紅色毛癬菌和須毛癬菌均有顯著抑制作用，MIC在62.5～500和125～1000 μg/mL[16]。鄔麗紅等[17]通過體外實驗研究證明金銀花的主要活性成分綠原酸，雖然不能直接抑制曲霉菌的生長，但作用于煙曲霉的生物膜，抑制生物膜胞外基質的形成，從而達到破壞生物膜的結構，增強藥物的滲透性，與其他抗真菌藥物聯合達到殺菌效果，其抑制作用呈濃度依賴性。
　　3金銀花及其提取物對病毒和其他病原微生物的作用研究
　　金銀花水提物對甲型流感病毒H1N1株、單純皰疹病毒Ⅰ型和手足口病病毒EV71株具有顯著抗病毒效果[18-23]，也可抑制2型登革熱病毒的復制及降低在血中滴度[24]。金銀花多糖對H5N1、H3N2型甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇B組3型病毒、腺病毒7型和神經氨酸酶均具有抑制作用[25，26]。金銀花的主要成分綠原酸可阻斷HBV抗原表達、復制，抑制DNA聚合酶活性，以較低濃度抑制HIV-16的復制及整合酶的催化活性，抑制T細胞株中HIV的復制，有望成為開發抗HIV藥物重要的先導化合物[27]。此外，綠原酸對雞毒支原體亦具有殺傷作用，藥效與酒石酸泰樂菌素相當[28]。金銀花黃酮類提取物在體外對偽狂犬病病毒具有明顯的阻斷、抑制和中和作用[29]。
　　4金銀花及其提取物對炎癥信號通路和炎癥因子的作用研究
　　金銀花醇提物可顯著抑制脂多糖誘導的JNK、ERK 1/2、 p38 MAPKs、PI3K/Akt和JAK1通路的信號傳導以及STAT1/3的轉錄激活，從而抑制 NF-κB的激活，降低TNF-α、IL-1β、MCP-1、MMP-9的酶活性和mRNA表達及ROS的生成，抑制iNOS和COX-2的蛋白和mRNA水平，顯著下調NO和PGE2的表達[30]。金銀花黃酮類化合物可通過PI3K/Akt/NF-κB信號通路抑制炎癥介質TNF-α和IL-1β抑制機體的炎癥反應[31]。金銀花的單體成分WIN-34B能夠減低IκB-α、ERK1/2、p38和JNK1/2 MAPKs通路的磷酸化，從而抑制炎癥介質 TNF-α、IL-1β、PGE2 和 NO、MMPs（MMP-1、MMP-3和MMP-13）和蛋白聚糖酶ADAMTS-4和ADAMTS-5，增強TIMPs（TIMP-1和TIMP-3）的表達，且能阻止NF-κB進入細胞核，抑制炎癥反應[32，33]。金銀花的多酚類化合物可顯著降低iNOS、COX-2的mRNA和蛋白表達水平以及炎癥介質TNF-α、IL-1β、IL-6的mRNA水平，且可抑制MAPK p65蛋白的轉位、IκB的降解和MAPK p38蛋白的磷酸化，其機制與抑制NF-κB和p38 MAPK信號通路有關[34]。
　　金銀花的提取物新綠原酸，即5-咖啡?？鼘幩?，可作為AMPK/Nrf2通路的激活劑，抑制NF-κB、JAK-1、STAT-1和MAPK通路的磷酸化，從而抑制脂多糖誘導的急性和慢性炎癥反應[35];金銀花來源的木犀草素可調節TNF-α、IL-6、IL-8和GM-CSF，降低COX-2表達和細胞內Ca2+釋放，可能機制是抑制ERK1/2、JNK1/2和NF-κB通路[36];金銀花和何首烏的復方制劑可抑制脂多糖誘導的NF-κB和AMPK通路的激活，從而有效控制炎癥反應的發生發展[37]。
　　5 小結
　　單味金銀花及其復方制劑在抗感染方面具有較好的作用，但目前的研究依然存在一些問題，如金銀花的品種、實驗方法、起主要作用的生物活性物質等方面均存在差異，尋找有效可行的實驗方法及其主要作用的生物活性物質進行標準化研究，研究結果更為可信。因此，本文認為隨著中藥的現代化研究的深入，對金銀花的抗感染作用及其靶點研究會更加確切。
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