鹽酸羥考酮緩釋片對急性放射性黏膜炎所致疼痛的應用效果評價

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　　摘要：目的  探討應用鹽酸羥考酮緩釋片處理急性放射性黏膜炎所致疼痛的效果。方法  選擇2014年12月～2018年9月我院腫瘤內科收治106例鼻咽癌放化療患者，隨機分為對照組和實驗組，每組53例;對照組常規行口腔護理、霧化治療、非甾體類止痛藥物治療、抗炎治療及營養支持治療，實驗組在對照組基礎上應用鹽酸羥考酮緩釋片替代非甾體類止痛藥物，比較兩組患者在放療期間及結束時止痛效果、睡眠狀態、體重變化、口腔黏膜損傷恢復情況及治療過程中藥物不良反應發生情況。結果  實驗組鎮痛總有效率為88.68%，高于對照組的15.09%，差異有統計學意義（P<0.05）;實驗組治療前后體重變化低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。實驗組中應用羥考酮緩釋片期間15.09%的患者出現便秘，5.66%的患者有輕度的惡心頭暈，副反應小可耐受。結論  應用小劑量鹽酸羥考酮緩釋片對減輕急性放射性黏膜炎所致疼痛效果顯著，藥物不良反應小，無成癮性，改善患者生活質量及治療依從性，影響預后。
　　關鍵詞：鹽酸羥考酮緩釋片;急性放射性黏膜炎;癌痛
　　中圖分類號：R971+.2                                文獻標識碼：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.045
　　文章編號：1006-1959（2019）08-0148-03
　　Abstract：Objective  To investigate the effect of oxycodone hydrochloride sustained-release tablets on pain caused by acute radiation mucositis. Methods  From December 2014 to September 2018， 106 patients with radiotherapy and chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma were enrolled in our hospital. They were randomly divided into control group and experimental group， with 53 cases in each group. The control group received routine oral care and aerosol therapy. Non-steroidal analgesic drugs， anti-inflammatory treatment and nutritional support treatment. The experimental group used oxycodone hydrochloride sustained-release tablets instead of non-steroidal analgesics on the basis of the control group. The two groups were compared during the radiotherapy period and at the end of the treatment. Effects， sleep status， weight changes， recovery of oral mucosal injury， and adverse drug reactions during treatment. Results  The total effective rate of analgesia in the experimental group was 88.68%， which was higher than that in the control group 15.09%， the difference was statistically significant （P<0.05）. The weight change of the experimental group before and after treatment was lower than that of the control group， the difference was statistically significant （P< 0.05）. In the experimental group， constipation occurred in 15.09% of patients during the administration of oxycodone sustained-release tablets， and 5.66% of patients had mild nausea and dizziness， and the side effects were small tolerable. Conclusion  Low-dose oxycodone hydrochloride sustained-release tablets have significant effects on relieving pain caused by acute radiation mucositis. The adverse drug reactions are small， no addiction， improve patients' quality of life and treatment compliance， and affect prognosis. 　　Key words：Oxycodone hydrochloride sustained-release tablets;Acute radioactive mucositis; Cancer pain
　　放化療是中晚期鼻咽癌最主要的治療方法，急性放射性黏膜炎是鼻咽癌放療治療中的常見并發癥。文獻研究發現，接受同步或序貫放化療時急性放射性黏膜炎的發生率高達100%。急性放射性黏膜炎的發生常明顯影響患者經口進食攝取營養，帶來疼痛不適主觀感受，影響睡眠及情緒，生活質量下降，降低治療依從性，嚴重者甚至中斷放射治療，使腫瘤局部控制率降低，影響預后。而目前治療急性放射性黏膜炎尚無統一標準方案，使用藥物預防、治療急性放射性口腔黏膜炎效果欠佳[1]。因此，如何顯著減輕急性黏膜炎所致疼痛達到提高患者生活質量及治療依從性成為當前研究熱點。鹽酸羥考酮緩釋片是新型強阿片類口服鎮痛藥，具有即釋與緩釋雙重作用，每間隔12 h應用，在臨床癌痛治療上已證實可達到良好的止痛效果。本研究選取我院腫瘤內科2014年12月～2018年9月收治的鼻咽癌放化療患者中的106例作為研究對象，旨在比較鹽酸羥考酮緩釋片減輕急性放射性黏膜炎所致疼痛的效果評價。
　　1資料與方法
　　1.1一般資料  選取東莞東華醫院腫瘤內、外科、放療科2014年12月～2018年9月收治鼻咽癌放化療后出現急性放射性黏膜的患者106例，所有病例均經病理學或組織學證實。研究經醫院倫理委員會審批通過，患者均知情同意，簽署同意書。其中男性72例，女性34例，年齡19～70歲。納入標準：①符合診斷標準，TNM分期為Ⅲ期～ⅣA期;②行三維適形放療;③KPS評分>70分;④實驗室檢查肝腎功能正常，無內科嚴重病癥，無放化療禁忌證;⑤對麻醉類藥物無過敏;⑥放療期間化療藥物同步或序貫應用。排除標準：未按照要求按時服藥。采用隨機數字表法隨機分為對照組和實驗組，各53例。其中實驗組男30例，女23例，年齡19～70歲，平均年齡（48.23±11.84）歲;對照組男32例，女 21例，年齡19～70歲，平均年齡（47.20±11.01）歲兩組患者在年齡、性別比較，差異均無統計學意義（P>0.05），研究可行。
　　1.2診斷標準  執行RTOG所制定的急性放射性黏膜損傷分級標準：Ⅰ級：口腔粘膜僅充血，可有輕度疼痛，能進普食或軟食;Ⅱ級：口腔、咽喉粘膜片狀粘膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛藥，可進半流質飲食;Ⅲ級：口腔、咽喉粘膜融合的纖維性粘膜炎，可伴重度疼痛，需麻醉藥，僅吃全流食，需靜脈滴注液體補充營養;Ⅳ級：口腔、咽喉粘膜潰瘍、出血、壞死，不能進食。
　　1.3方法   兩組患者均采用三維適形放療，具體方法：放療劑量DT：鼻咽70 Gy/35 F，頸部淋巴結引流區50 Gy/25 F，每周5次，2 Gy/次，連續7周（直線加速器廠家：美國VARIAN，型號：2300C/D）。放療期間予于每周一上午予順鉑注射液20 mg/m2（江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字：H20040812，規格：6 ml：30 mg/支）增敏化療1次，連續7周。
　　1.3.1對照組  放療開始3周后常規行口腔護理，使用0.9%生理氯化鈉溶液（北京雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字：H20056130，規格：250 ml：2.25 g/袋），1次/d，放療后使用硫酸慶大霉素注射液霧化治療（金陵藥業股份有限公司浙江天峰制藥廠，國藥準字：H20064457，規格：2 ml：8 萬單位/支），1次/d;塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準字：J20140072，規格：0.2 g/粒）1次/d，晨起餐后口服給藥治療;注射頭孢他啶（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字：H20033209，規格：1.5 g/支），2 次/d，上午9時靜脈輸注給藥，下午16時靜脈輸注給藥治療。
　　1.3.2實驗組  出現Ⅱ級粘膜損傷時，實驗組應用鹽酸羥考酮緩釋片[萌蒂（中國）制藥有限公司，國藥準字：J20140125，規格：10 mg/片]，10～20 mg/次，口服，1次/12 h，替代非甾體類止痛藥物處理，余處理同對照組。
　　1.3.3停藥標準  兩組患者均在放療結束2周后停止所有藥物治療。
　　1.4觀察指標及評價標準  比較兩組患者疼痛評分、體重變化、藥物不良反應發生情況，主要包括頭暈、惡心嘔吐、便秘、皮膚瘙癢、呼吸困難等;疼痛療效評價標準：①完全緩解（CR）：治療一個療程后患者完全無痛;②部分緩解（PR）：治療一個療程后疼痛明顯緩解，睡眠狀況良好，基本未受影響;③輕度緩解（MR）：治療一個療程后疼痛有所緩解，影響睡眠;④無效（NR）：治療一個療程后與治療前比較無變化甚至加重。總有效率=（CR+PR）/總例數×100%。體重變化評價標準：與治療開始前比較：①A級：體重下降≤10%;②B級：體重下降介于10%～20%;③C級：體重下降≥20%。
　　1.5統計學處理  全部資料采用SPSS 19.0進行統計分析，計數資料使用（%）表示，采用？字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
　　2結果
　　2.1兩組鎮痛效果比較  實驗組11.32%（6/53）的患者使用羥考酮緩釋片劑量為20 mg，1次/12 h，余患者小劑量羥考酮緩釋片（每日總劑量≤20 mg）在放療期間可達到較為滿意止痛效果。實驗組鎮痛總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。
　　2.2 兩組患者體重變化比較  實驗組治療前后體重變化低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。
　　2.3兩組不良反應比較  實驗組中應用羥考酮緩釋片僅有15.09%（8/53）的患者出現便秘，應用通便藥物可明顯減輕該副作用，僅5.66%（3/53）的患者在使用1周內有輕度的惡心頭暈，未行其他藥物干預均處理可自行消失，所有實驗組患者未出現嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸困難等不良反應。根據后期隨訪，實驗組患者在放療結束2周后的隨訪中均可完全停用羥考酮緩釋片治療，停藥副反應輕，無依賴性，口腔黏膜恢復情況滿意。而對照組中有67.92%（36/53）的患者在放療后期因口腔黏膜潰爛引發劇烈疼痛，難以忍受，嚴重影響睡眠時曾多次應用短效嗎啡類藥物處理爆發痛。 　　3討論
　　急性放射性黏膜炎是臨床上導致鼻咽癌放化療治療中斷的最主要原因，也是鼻咽癌放化療治療中難以避免的并發癥，其發生機制非常復雜，整個過程中涉及到放射線的直接作用、氧化應激、轉錄因子及促炎因子的激活、病原微生物的繁殖感染等。有研究指出患者進行放療后大多發生急性放射性黏膜炎，而且隨著放療時間的增加，疼痛程度也隨之增加[2]。患者疼痛感受明顯，常在放療中期因口腔黏膜潰爛逐漸加重導致疼痛劇烈而恐懼、逃避經口進食，導致營養攝取不足，梁艷芳[3]等研究也表明放療后出現的口腔黏膜疼痛加重引起生活質量較放療前下降，營養不良情況的發生也隨疼痛加重而增加，導致患者放化療耐受性較差，患者也因疼痛劇烈嚴重影響睡眠質量致使情緒異常，治療的依從性變差。2016年NCCN成人癌痛指南、ESMO臨床實踐指南、EAPC歐洲緩痛護理協會三大指南均提出弱化二階梯的治療理念。有研究[4]指出第二階梯被弱化，可更多應用低劑量強阿片類藥物進行臨床止痛治療，并且在《癌癥疼痛診療上海專家共識（2017版）》[5]指出低劑量的鹽酸羥考酮緩釋片能明顯緩解腫瘤患者中重度疼痛而臨床應用廣泛。其中WHO癌痛治療原則的驗證性研究指出從第二階梯轉為第三階梯的原因分別為：鎮痛效果不佳（92%）和副作用不耐受（8%）[5]。第二階梯弱阿片類藥物還存在“天花板效應”，并且復方制劑，如氨酚羥考酮、氨酚曲馬多、氨酚可待因中含有對乙酰氨基酚，副作用大，且對乙酰氨基酚日劑量上限僅適用于正常肝功能的患者。
　　鹽酸羥考酮緩釋片是新型強阿片類口服鎮痛藥，目前已作為癌痛第三階梯治療的主要用藥，其在癌痛治療中止痛效果好、安全性較高及較少出現嚴重的不良反應均得到臨床證實[6]。但在臨床使用鹽酸羥考酮緩釋片時仍需注意劑量滴定，保證患者安全，避免直接使用貼劑、未采取劑量滴定、盲目增加緩釋制劑的給藥頻次[7]。本研究中實驗組患者在同等條件下在出現Ⅱ級粘膜損傷時應用鹽酸羥考酮緩釋片處理疼痛總有效率達88.68%，高于對照組的15.09%，差異有統計學意義（P<0.05），實驗組11.32%的患者使用羥考酮緩釋片劑量為20 mg，1次/12 h，大部分患者應用小劑量羥考酮緩釋片（每日總劑量≤20 mg）在放療期間可達到較為滿意止痛效果。在與對照組患者比較，實驗組患者急性放射性性黏膜損傷引起疼痛時應用羥考酮緩釋片止痛效果好，因此經口進食主動性較強，在放化療期間體重減輕較少，與對照組患者體重變化比較，差異有統計學意義（P<0.05），放療期間體重減輕較不明顯，可提高患者放療耐受性及依從性。在治療期間應用羥考酮緩釋片時除便秘這一副反應不能隨使用時間的延長而減退或消失，需要使用通便藥物處理，其他副反應均可逐漸減退或消失，患者耐受性較好，疼痛控制佳，使用羥考酮緩釋片依從性佳。而隨著放療進程的增加，急性放射性性黏膜損傷引起疼痛不適感逐漸加重，對照組應用非甾體類止痛藥物止痛效果差，為了使患者順利完成放療計劃在處理疼痛過程中需使用即釋型嗎啡類藥物處理爆發痛，而即釋型嗎啡類藥物控制疼痛時間短，持續性及連續性均不佳，導致患者疼痛反復發作，進而影響患者情緒、活動、進食及睡眠。
　　本研究存在收集病例樣本量少，研究對象后期隨訪及評估還有待進一步跟進等不足，但從該研究結果表明應用鹽酸羥考酮緩釋片對減輕急性放射性黏膜炎所致疼痛效果顯著，藥物不良反應小，無成癮性，改善患者生活質量及治療依從性，影響預后。后期研究仍需要大規模病例及多因素分析比較研究以確定羥考酮緩釋片顯著減輕急性放射性黏膜炎所致疼痛的效果評價。
　　參考文獻：
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　　收稿日期：2019-1-2;修回日期：2019-1-28
　　編輯/宋偉作者簡介：張露（1984.1-），女，河南開封人，碩士，主治醫師，主要從事惡性腫瘤化學藥物治療、靶向治療及免疫治療
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