H型高血壓的研究現狀及進展

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　　 【摘要】 心腦血管危險事件是造成我國人口死亡的主要原因之一，及早發現并預防心腦血管危險事件發生的危險因素是醫學科研工作正面臨的重要課題。作為一種特殊類型的高血壓，H型高血壓的患病率越來越高，嚴重影響人們的健康。它由于受同型半胱氨酸和血壓升高雙重因素的影響，對各種心腦血管危險事件都高度敏感，特別是與中風的發生密切相關。因此，根據我國H型高血壓患病率增加的現實情況，充分認識和有效治療H型高血壓至關重要。本文將總結和闡述H型高血壓的定義、病因和發病機制、流行病學特征、H型高血壓的危害、治療和研究進展，從而為H型高血壓的規范診治和防控提供一些參考。
　　 【關鍵詞】 H型高血壓; 研究現狀; 進展
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.02.093 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）02-0-03
　　 Research Status and Progress of H-type Hypertension/ZHANG Wenli，MA Hong.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（2）：-188
　　 【Abstract】 Cardiovascular and cerebrovascular risk events are one of the main causes of death in China.Early detection and prevention of risk factors for cardiovascular and cerebrovascular risk events are important issues for medical research.As a special type of hypertension，the prevalence of H-type hypertension is getting higher and higher，which seriously affects people’s health.It is highly sensitive to various cardiovascular and cerebrovascular risk events due to the dual factors of homocysteine and elevated blood pressure，especially related to the occurrence of stroke.Therefore，according to the actual situation of the increase in the prevalence of H-type hypertension in China，it is essential to fully understand and effectively treat H-type hypertension.This article will summarize and expound the definition，etiology and pathogenesis of H-type hypertension，epidemiological characteristics，hazard of H-type hypertension，treatment and research progress，so as to provide some reference for the standardized diagnosis，treatment and prevention of H-type hypertension.
　　 【Key words】 H-type hypertension; Research status; Progress
　　 First-author’s address：Inner Mongolia Medical University Graduate School，Hohhot 010110，China
　　 心腦血管危險事件的發生是影響我國居民健康的一個至關重要的公共衛生問題，而造成心腦血管危險事件發生的原因有很多，其中高血壓就扮演著重要角色。以往的研究發現，人血漿中同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平的異常增加也與心血管和腦血管疾病的發展和進展有關。Hcy對于血管有毒性作用，已作為一種新的危險因素成為學術界研究的熱點。李建平等[1]對高血壓患者血漿Hcy水平的流行病學研究顯示，3/4的中國高血壓患者與高同型半胱氨酸血癥（HHcy）有關，其中男性占91%，女性約為60%，且這一比例還在不斷上升，此中高血壓患者血漿Hcy的均值為15.1 μmol/L。HHcy高血壓患者心血管和腦血管危險事件的風險是單獨血壓升高患者的5倍，它比正常人高約12倍，HHcy在老年高血壓患者中更常見。為了說明Hcy的危害性和普遍性，中國學者率先提出了“H型高血壓”的概念。因此根據我國H型高血壓發病率不斷增高且極易合并心腦血管危險事件這一事實，對H型高血壓的認識和有效管理對心腦血管疾病的發生和發展具有重要意義。本文將全面解讀H型高血壓，并總結近年來的研究成果和進展，為H型高血壓等心腦血管疾病的標準診斷、規范化治療和預防提供參考。
　　1 H型高血壓的定義
　　 2010年版的“高血壓預防和治療指南”高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的定義，即人血漿中同型半胱氨酸（Hcy）的含量大于10 μmol/L[2]。這種類型的HHcy型原發性高血壓稱為H型高
　　血壓[3]。
　　2 流行病學現狀
　　 Hao等[4]的研究表明，以Hcy高于10 μmol/L作為HHcy的判斷標準，南方HHcy的發病率約為32%，北方為58%，高血壓患者的血漿Hcy含量顯著高于正常人群。一項中國6個城市進行的調查顯示，所有高血壓患者中H型高血壓患者的比例約為75%[1]。 　　3 病因及發病機制
　　3.1 Hcy水平升高的原因
　　 Hcy是蛋氨酸的中間代謝產物，Hcy水平升高的原因可能包括：（1）遺傳因素：3種酶，5，10-二甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、胱硫醚β縮合酶（CBS）和蛋氨酸合成酶（MS），可以影響Hcy的代謝過程，每一種酶缺乏或含量降低都可導致HHcy[5]。其中，MTHFR是參與葉酸循環的關鍵酶，其異常阻礙了Hcy再甲基化過程，導致Hcy增加。有文獻記載，人類MTHFR基因最常見的基因突變位置是677位點C/T突變，發生突變后，當丙氨酸被纈氨酸取代時，攜帶TT基因型的個體的MTHFR活性降低3/5，導致HHcy[6-7]。中國高血壓人群TT基因型表達頻率高達25%[8]。（2）營養、年齡與性別因素：葉酸，維生素B12和維生素B6是Hcy代謝的必需輔助因子，它們的缺乏會降低酶的活性，影響Hcy的代謝，從而使血漿中Hcy水平升高。Remacha等[9]的研究結果表明，B族維生素缺乏癥在HHcy患者和血栓栓塞患者中非常常見，血漿Hcy濃度與年齡存在大致正相關，這可能與老年患者B族維生素的吸收功能下降有關。另外，年輕女性患HHcy比率較男性低，而絕經后女性Hcy顯著升高，其原因可能與女性攝入葉酸的量及雌激素調節Hcy的代謝有關[10]。（3）疾病、藥物、生活習慣影響：某些疾病如甲減、腎衰、重度貧血;某些藥物如避孕藥和左旋多巴可引起HHcy，因為這些疾病和藥物會妨礙葉酸的吸收、干擾含硫氨基酸正常的代謝過程;長期飲酒還可通過降低肝細胞蛋氨酸合成酶對Hcy的活性而導致HHcy;其他吸煙、進食咖啡、缺乏運動及精神因素也可引起HHcy，但具體機制尚不明確，有人認為可能與基因多態性有關[11]。
　　3.2 Hcy水平增高誘發高血壓的機制
　　 （1）HHcy通過氧化應激反應產生血管內皮損傷因子，如過氧化氫、羥自由基等，它們會刺激管壁，導致內皮源性NO、內皮素ET等舒張血管的物質生成減少，血管舒張功能降低，血壓增高[3]。（2）HHcy促進平滑肌細胞增殖和分化，加速動脈硬化，引起彈性蛋白膠原比下降，動脈管壁彈性減退，僵硬度增高，收縮壓也增高[12]。（3）Hcy的增加促進血脂在血管壁上的沉積，導致血管壁的彈性和順應性降低[13]。（4）Hcy的持續增加導致平滑肌細胞中鈣離子的積累，最終誘導血管收縮，升高血壓[14]。（5）Hcy可誘發產生凝血酶和血小板凝聚，破壞凝血及纖溶機制，從而促發動脈粥樣硬化性血栓形成，導致心梗、腦梗發生[15]。此外，HHcy還可以誘導血管重塑和細胞凋亡，從而損傷血管[16-17]。
　　4 H型高血壓的危害
　　4.1 對心血管疾病的影響
　　 H型高血壓患者的心血管風險事件發生率顯著高于原發性高血壓患者和其他正常人。許多研究證實，高血壓和HHcy是心血管疾病的危險因素，兩者之間存在協同作用。根據美國Kohno學者的觀點，Hcy能夠對高血壓患者的血管內皮細胞產生更大的毒性作用，嚴重的病例甚至還會引起血管內皮功能障礙，因此血小板黏附在管壁上并最終導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。任軍梅等[18]檢測了150例冠心病患者血中的C-反應蛋白（CRP）和同型半胱氨酸（Hcy）含量，對結果進行統計學分析，以評估CRP和Hcy在冠心病中的作用和關系，最終證實Hcy與冠心病顯著相關。趙慶霞等[19]發現AMI組和非AMI組H型高血壓患者血漿Hcy含量差異有統計學意義。H型高血壓是AMI的獨立危險因素，與僅患有高血壓的患者相比，AMI的風險增加。鄭楊等[20]關于冠脈病變程度與H型高血壓的相關性研究結果顯示，在H型高血壓組中，隨著血漿中Hcy水平的增加，患者將表現出更嚴重的冠狀動脈病變。這與王建軍等[21]報道的結果一致。
　　4.2 對腦血管疾病的影響
　　 H型高血壓是中風的危險因素，原因是Hcy能極大地刺激動脈平滑肌細胞的生長，破壞血管平滑肌的正常功能，使組織趨于纖維化和硬化、加速動脈粥樣硬化斑塊的形成，最終導致心腦血管疾病。陳琳[22]研究表明，每增加5 μmol/L的Hcy，中風風險就增加59%;Hcy每降低3 μmol/L，中風風險可降低24%。一些國內研究也發現Hcy增高后中風風險增加了87%。高血壓和HHcy對卒中風險具有顯著的協同作用。美國的數據顯示，在高血壓和HHcy同時發生的情況下中風發病風險能顯著增高，但增高程度與性別有關，男性卒中發病率可增加約11倍，女性卒中發病率增加約16.3倍[23]。在中國，當高血壓和HHcy同時發生時，中風的風險增加了11.7倍[24]。
　　4.3 對腎臟病的影響 Hcy在血液中氧化生成大量自由基，可以增加腎小球通透性，產生微蛋白尿。何世安等[25]研究了尿液中的微量蛋白質，發現H型高血壓患者尿液中微量蛋白質含量明顯高于非H型高血壓患者。并且尿液中微量蛋白質的含量與Hcy增加程度顯著相關，即隨著Hcy含量的增加，尿微量蛋白也增多。所以在治療伴有尿微量蛋白的H型高血壓患者時，應在降血壓同時降尿酸，這對降低尿微量蛋白和減輕腎功能損害具有重要的臨床意義。
　　5 H型高血壓的治療
　　5.1 一般治療
　　 除了普通高血壓患者的一般生活方式干預外，建議患有H型高血壓的患者盡可能多地攝取富含葉酸的食物，如綠葉蔬菜、豆類、谷類和動物肝臟等。
　　5.2 藥物治療
　　 對于H型高血壓患者的治療，應采取雙管齊下的方法，即結合基于降血壓基礎上的葉酸補充。在降低血壓的過程中，可以通過服用普通的葉酸片來補充葉酸，具有有利經濟條件和良好依從性治療的患者也可推薦使用固定組合0.8 mg葉酸的復方制劑降壓。如果血壓達不到標準，可以聯合使用其他類型的抗高血壓藥物，直到血壓達到標準。Wang等[26]認為補充葉酸可使Hcy水平降低20%以上，中風風險降低25%;Albert[27]的研究得出結論，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）是五大類抗高血壓藥物之一，ACEI和葉酸的聯合使用顯著降低了心血管和腦血管風險事件的風險。王麗麗[28]研究表明，依那普利葉酸片治療H型高血壓具有良好的臨床療效，可有效降低Hcy水平，控制血壓。由此可見，無論是單獨補充葉酸還是使用含有葉酸的降壓復方制劑對于降低心腦血管危險事件的發生率都有重要的臨床意義。 　　6 小結與展望
　　 H型高血壓是目前國內外研究的熱門話題，在中國發病率很高，它是心血管和腦血管危險事件發生的重要獨立危險因素，因此需要引起全民的關注。在中國，依那普利葉酸片已經過測試，可以控制H型高血壓，并取得了一定的成果，但對于H型高血壓的具體控制情況及對心腦血管疾病的遠期臨床效果還有待于進一步大規模、多中心的臨床試驗和循證醫學研究來驗證，為確定新的治療靶向提供一些理論基礎。
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