Hcy表達水平及MTHFR基因多態性與2型糖尿病腎病的相關性研究進展

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　　[摘要] 糖尿病腎病是導致終末期腎病的主要原因，早期診斷和干預可能有助于逆轉腎臟損害。已有研究表明同型半胱氨酸水平是糖尿病腎病發生發展的危險因素之一，同時MTHFR基因多態性易導致高同型半胱氨酸血癥，此會引起一系列疾病的發生。本文將對國內外同型半胱氨酸水平及MTHFR基因與2型糖尿病腎病關系的研究情況進行綜述。
　　[關鍵詞] 同型半胱氨酸;糖尿病腎病;MTHFR基因;甲基化
　　[中圖分類號] R587.2;R692          [文獻標識碼] A          [文章編號] 1673-9701（2019）15-0165-04
　　Research advances on the relationship between Hcy expression level and MTHFR gene polymorphism and type 2 diabetic Nephropathy
　　ZHANG Panting   ZHANG Yongli
　　Department of Comprehensive Internal Medicine， Yan'an University Affiliated Hospital， Yan'an   716000， China
　　[Abstract] Diabetic nephropathy is the leading cause of terminal stage renal disease. Early diagnosis and intervention may help reverse kidney damage. Studies have shown that homocysteine levels are one of the risk factors for the development of diabetic nephropathy. At the same time， the MTHFR gene polymorphism easily leads to hyperhomocysteinemia， which can cause a series of diseases. This article will review the research at home and abroad on the relationship between homocysteine level and MTHFR gene and type 2 diabetic nephropathy.
　　[Key words] Homocysteine; Diabetic nephropathy; MTHFR gene; Methylation
　　糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病微血管病變中一種嚴重的并發癥，是導致2型糖尿病患者預期壽命降低的主要危險因素[1，2]。國內外多項研究表明高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）與2型糖尿病腎病存在一定的關系，這與胰島素抵抗有關，尤其是存在亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因發生多態性時[3，4]。同時也發現血漿同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）水平升高會使氧化應激反應增加，導致促炎因子、內皮細胞功能障礙，DNA損傷和低甲基化等[5，6]，這一系列機制將從不同方面影響2型糖尿病腎病的進展過程。本文將從Hcy水平及MTHFR基因多態性對2型糖尿病腎?。╰ype 2 diabetic nephropathy，T2DN）作一分析。
　　1 血Hcy及其代謝酶
　　1.1 血Hcy的發現
　　Hcy是食物中（肉、蛋、奶等）蛋氨酸和半胱氨酸的代謝產物，同時也是一種人體內含硫氨基酸。它主要通過兩條代謝途徑，一是再次甲基化途徑：Hcy在Vit B12和葉酸循環所提供的甲基供體的作用下，在蛋氨酸合酶的催化下分解代謝為蛋氨酸的過程;二是胱硫酶途徑：Hcy在Vit B6的作用下，在胱硫醚合酶的催化下生成胱硫醚，分解代謝為半胱氨酸的過程[7]。而葉酸循環所提供的甲基供體，其是由四氫葉酸轉化為亞甲基四氫葉酸，后者在亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）催化下生成甲基四氫葉酸以提供再次甲基化途徑所必須的甲基供體。
　　1.2 MTHFR基因的發現
　　亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是一種催化亞甲基四氫葉酸轉化為甲基四氫葉酸的關鍵酶，可介導Hcy在人體內的代謝及清除，是Hcy在體內再次甲基化至蛋氨酸所必需的的甲基供體。人類MTHFR基因在C677T位點上發生錯義突變，即從堿基胞嘧啶（C）轉變為胸腺嘧啶（T），從而導致MTHFR酶中的丙氨酸被纈氨酸取代，導致該酶活性及耐熱性降低[8]。
　　1.3血Hcy在人體內的循環
　　在人體內，Hcy水平處于恒定狀態，當體內Hcy水平升高時，其會通過再次甲基化途徑分解代謝為蛋氨酸;反之當體內Hcy水平降低時，其會通過去甲基化途徑生成Hcy以維持人體內Hcy的水平。當以上代謝途徑發生受阻或亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）發生多態性時，會造成高同型半胱氨酸血癥，對人體產生危害。
　　2 Hcy及其代謝酶對T2DN的影響機制
　　糖尿病腎病期間Hcy水平升高可能存在以下幾種機制：①氧化自由基反應：Hcy很可能被血液氧化成有毒的超氧陰離子和羥基自由基，這些氧化物質的過量產生會阻礙微血管內皮細胞清除體內自由基，從而引發細胞膜脂質過氧化，并且細胞膜完整性受損將導致微血管內皮損傷和變性。急性或長期暴露于Hcy會對細胞葡萄糖代謝、胰島素分泌和細胞活力產生不利影響。②微血栓形成：HHcy可能通過激活氧化應激、直接細胞毒性、一氧化氮途徑和凝血因子而導致微血管血栓形成，其血栓形成將損害內皮細胞的通透性，使血液粘性增加，繼而使腎小球濾過率降低，引起腎臟排泄受阻，導致糖尿病腎病[9-11]。③純合子替代：目前學者認為MTHFR基因的核苷酸上C-T取代的純合子性導致酶活性降低50%，是中度高同型半胱氨酸血癥最常見的遺傳原因。④DNA甲基化：MTHFR基因在Hcy循環中促進甲基自由基的合成，為DNA甲基化提供基團，可顯著影響Hcy的基線水平[12]。DNA甲基化是一種表觀遺傳機制，經過抑制與轉錄因子結合或促進與甲基結合蛋白（methyl-binding proteins，MBP）的結合，從而使基因表達受到抑制[13]。甲基結合在鳥嘌呤之間的胞嘧啶上，可以由蛋氨酸代謝產生的Hcy循環反應提供，并可以由亞甲基四氫葉酸還原酶甲基化形成甲基四氫葉酸的酶。⑤堿基轉移：由于DNA甲基化涉及到甲基基團向胞嘧啶堿基的轉移，所以MTHFR基因在這一機制中非常重要。甲基化譜的改變可能導致酶表達的改變，同時會影響Hcy代謝的失調，導致Hcy在體內聚集[14，15]。 　　3 Hcy及其代謝酶對T2DN的影響
　　值得注意的是，現已被證實高同型半胱氨酸血癥（HHcy）與冠心病、糖尿病、腦梗死、動脈粥樣硬化、高血壓和中風等有關[16]，且越來越多的報道將其作為DN的獨立性危險因素[17]。下面將通過國內外一些研究證實其影響。
　　早期一項對105例T2DM患者和正常腎功能患者的研究發現，在T2DM患者中，Hcy的基礎值比健康對照組低35%[18]，這可能是由于糖尿病患者體內胰島素紊亂而引起高糖毒性對肝臟轉硫途徑的影響，隨后升高的糖皮質激素降低了Hcy的水平。同期動物研究也表明，由于糖尿病動物體內Hcy分解代謝的增強，糖尿病患者的Hcy水平可能降低[19]。該研究結果與現在的結論相矛盾。
　　此后研究學者一直在探討Hcy水平在糖尿病患者中是否降低，最近研究表明[20]，DN是一種慢性炎性疾病，其由一系列細胞因子參與，包括白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α以及同型半胱氨酸和半胱氨酸蛋白酶抑制物C。有學者[21]通過對168例T2DM患者和56例健康志愿者（對照組）進行了Hcy、胱抑素C（Cys C）和尿微量白蛋白的檢測，用尿微量白蛋白排泄率（UMAER）對血清Hcy和Cys C水平進行相關性分析，最后發現血清Hcy和Cys C水平隨著DN的嚴重程度而持續升高，并得出血清Hcy和Cys C是檢測早期DN并監測其進展的敏感性標志物。也有研究表明[22]，血清Hcy水平升高也與尿微量白蛋白排泄率增加有關。這次試驗也進一步推翻了之前的研究結果，在糖尿病腎病方面有了進一步的進展。
　　HHcy與DN患者腎功能損害具有相互作用，一方面Hcy主要在腎中合成和代謝[23]，另一方面可能由于胰島素抵抗或胰島素減少引起Hcy代謝異常。國內一研究[24]證實Hcy可以作為T2DM的預測指標，同時有一大型薈萃研究[25]也表明了這一點。
　　夏國文等[26]通過比較300例T2DN和100例健康體檢人員的血清Hcy水平，發現T2DN組的Hcy水平明顯高于對照組，得出血清Hcy水平可以很好地預測DN的進展程度。黃大雄等[27]對110例可疑T2DN的患者進行分期并監測Hcy水平，最后發現Hcy與T2DN的臨床進展有明顯的正相關性，其陽性預測值為96.88%，陰性預測值為80.43%，可見其對早期T2DN的預測價值很大。進一步證實了HCY水平與糖尿病腎病之間的關系。
　　在一項薈萃分析研究中[25]，Hcy的代謝酶MTHFR基因與T2DM之間建立了聯系，表明攜帶T等位基因的受試者患糖尿病的風險顯著高于攜帶C等位基因的受試者。Haiyan Chen等[28]對中國人群進行研究，發現MTHFR基因突變可能增加DN的風險，但在日本人群中沒有發現這種聯系，本次薈萃分析表明，這種不一致的結果可能與種族和病程有關。Xianhui Qin等[29]的研究發現MTHFR C→T增加了糖尿病的風險，尤其在BMI較高或HDL-C水平較低的人群中。
　　一項國內研究[30]將417例2型糖尿病患者分為糖尿病腎病組及非糖尿病腎病組，通過測其MTHFR基因型及Hcy水平，最后得出DN及NDN組MTHFR基因型無明顯差異，CC及CT基因型血清Hcy無明顯差異，而TT基因型的Hcy水平明顯增高，同時發現MTHFR基因參與Hcy的代謝過程，影響著Hcy的代謝水平。
　　4 展望
　　現有的臨床及實驗研究表明，T2DN的進展受遺傳因素和外界環境因素的共同影響，目前為了更加準確地研究其疾病的發生發展過程，將從基因及分子學的角度進行分析，MTHFR基因參與Hcy的代謝過程，其基因型的多態性也導致了HHcy，這將與T2DN的嚴重程度有關，可對人群中攜帶MTHFR 基因TT型及T等位基因的人及早進行干預，降低T2DN的嚴重程度。當從基因及分子角度考慮疾病時，其對今后疾病的早期預測、防范及靶向治療均有較好的臨床意義。
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