復發性流產病因學研究現狀分析
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摘要：復發性流產為臨床較為常見的妊娠并發癥之一，屬于妊娠早期衰退孕囊死亡的一種普遍形式，具有較高發生率，其不僅易影響女性心理健康與生活質量，還將對其妊娠結局產生直接影響，嚴重者可導致不孕不育，影響家庭和諧。隨著生殖遺傳學、生殖免疫學、分子細胞學技術的發展，臨床對該疾病的發病機制有了新的發現，故本文將分析復發性流產的病因以及發病機制，擬為臨床診治提供理論依據，以改善妊娠結局，提高保胎成功率，降低RSA發生率。
關鍵詞：復發性流產;病因學;不明原因性復發性流產;妊娠
中圖分類號：R714.21 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.021
文章編號：1006-1959（2019）06-0064-03
Abstract：Recurrent abortion is one of the more common pregnancy complications. It is a common form of gestational sac death in early pregnancy and has a high incidence. It is not only easy to affect women's mental health and quality of life， but also its pregnancy outcome. Direct impact， severe cases can lead to infertility， affecting family harmony. With the development of reproductive genetics， reproductive immunology， molecular cytology technology， the new pathogenesis of the disease has been discovered， so this article will analyze the etiology and pathogenesis of recurrent abortion， and provide a theoretical basis for clinical diagnosis and treatment. In order to improve the pregnancy outcome， improve the success rate of the fetus， and reduce the incidence of RSA.
Key words：Recurrent spontaneous abortion;Etiology;Unexplained recurrent miscarriage;Pregnancy
復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）屬于婦產科發病率較高的一種疾病，為女性在妊娠24周前與同一性伴侶發生3次及3次以上的連續或不連續流產，從不同年齡、不同階層、不同地區等層面統計，其發生率約為1.00%～5.00%[1]。目前，認為引起該疾病的病因較為復雜，且不同研究報告對其病因的作用強度以及病因分類尚未達成共識。對經過超聲、輸卵管造影以及宮腔鏡等多種檢查后，未尋找到相關流產病因者，視為不明原因性復發性流產（unexplained recurrent spontaneousabortion，URSA），且有研究指出，在RSA群體中，約有40.00%～50.00%的患者屬于URSA，為臨床難治性不育癥。
1研究現狀
自然流產為臨床較為常見的妊娠并發癥，為妊娠早期衰退孕囊死亡的一種較為普遍的形式，在健康婦女群體中，前3個月內妊娠流產率在全部臨床觀測妊娠中占10.00%左右，該病的病因較為復雜，現已知的主要包括解剖因素（子宮血管異常、子宮獲得性異常、先天性子宮發育異常等）、遺傳因素（染色體結構異常、染色體數目異常、單基因活性改變等）、免疫因素（NK細胞活性增強、輔助性T淋巴細胞因子失衡、封閉抗體減少、自身免疫抗體形成等）、感染因素、內分泌因素、母親軀體等多種因素，但URSA仍占比較高，不僅易給女性造成心理創傷，還將影響以后妊娠結局以及生活質量[2]。
2遺傳因素
染色體異常為遺傳缺陷，是導致RSA疾病發生的主要原因之一，同時為生育畸形患兒的重要原因之一。有研究指出，正常人群染色體異常概率為0.50%～1.00%，而存在不良孕產史產婦的染色體異常的概率為2.00%～10.00%，明顯較高[3]。且在臨床實踐中發現，RSA患者染色體異常檢出率為55.00%～66.00%，分析其原因包括以下兩個方面：①受精卵染色體突變，受內環境與外環境的影響，致使受精卵染色體突變，導致患者機體內胚胎無法正常發育;②父母遺傳，夫妻雙方任何一方出現染色體缺失、倒位或易位現象，均可致使下一代遺傳物質發生改變。染色體異常又可進一步劃分為染色體結構異常以及染色體數目異常，前者為導致胚胎自然流產的主要原因，其不僅可新發于配子形成的過程當中，還可由父母中任意一方平衡易位攜帶者所遺傳;而后者為致使胚胎早期流產的重要原因，由于遺傳缺陷較大，致使遺傳物質缺乏平衡，將表現為高致死性特征[4]。除此之外，男方Y染色體呈現的多態性同樣為導致女性習慣性流產、死產以及死胎的相關遺傳因素。 3內分泌因素
機體內正常內分泌水平為產婦維持妊娠的一個重要條件，而子宮內膜的蛻變以及胚胎的發育、著床等均對母體內分泌系統中的協調存在一定依賴性，其中任意一個環節發生異常，則將引發流產[5]。現階段，內分泌因素在RSA病因中的表現尚具有一定復雜性，其中多囊卵巢綜合征（PCOS）、泌乳素升高、黃體功能不足等均可影響丘腦-垂體-卵巢軸，并進一步影響孕激素分泌，最后引起RSA，此類患者約占全部RSA患者的25.00%～39.00%，且在RSA患者中，合并黃體功能不足患者約為25.00%～69.00%，合并PCOS患者約為35.00%～57.00%。
3.1 PCOS 該病屬于內分泌紊亂綜合征，持續性胰島素抵抗、雄激素水平升高、多卵泡不成熟、無排卵等均為其重要特征，且該疾患者于醫院就診時，多述肥胖、體毛旺盛、月經推遲等臨床表現，嚴重者還會出現繼發性閉經與痤瘡等癥狀。PCOS患者發生RSA的概率明顯高于普通人群，且約40.00%的PCOS患者存在自然流產史。有研究指出，大部分PCOS患者需接受促排卵治療，其中氯米芬為臨床常用藥物，其對人體子宮內膜雌激素受體可產生拮抗作用，致使促黃體生成素、卵泡生成激素升高，對妊娠不利;PCOS患者多為肥胖者，而肥胖本身的自然流產率明顯高于正常身體質量指數的婦女（13.6% vs 10.7%）[6]。
3.2高泌乳素血癥 泌乳素屬于蛋白質激素，對卵泡黃體生成素受體生成以及泌乳具有刺激作用，同時還可促使乳腺發育，而高泌乳素血癥可致使女性卵泡發育障礙，黃體期縮短，若在其妊娠早期對黃體生成素分泌產生抑制，可導致卵泡發育障礙，進而引起流產。且有文獻指出，RSA患者泌乳素水平為（25.26±0.81）μg/L，高于健康生育女性的（21.97±0.79）μg/L [7]。
3.3黃體功能不足 黃體酮是由卵巢黃體分泌的一種天然孕激素，在體內對雌激素激發過的子宮內膜存在顯著的影響，為維持妊娠所必需的因素。由于妊娠早期的孕激素大部分源自黃體，一旦發生黃體功能不足，將引發流產，無法維持正常妊娠。目前，臨床多通過子宮內膜活檢、基礎體溫圖表、黃體期長度、測定血清孕酮水平等方法診斷黃體功能不足患者。此外，于人體黃體期，黃體可有效分泌抑制素A，待女性妊娠后將轉而由胎盤分泌。抑制素A水平可用于預測流產事件的發生，而對該類患者受孕后加強黃體支持，可有效改善妊娠結局，且有文獻對RSA者與活產者抑制素A水平進行對比，結果顯示，活產組孕6周、8周抑制素A水平分別為（251±64）pg/ml、（645±65）pg/ml，均高于RSA組的（153±70）pg/ml、（336±63）pg/ml[8]。
4解剖學因素
首先，子宮局部循環障礙以及血管異常均可導致子宮血供欠佳，很可能對胚胎著床產生不良影響，最終對胎兒發育造成影響，導致流產現象的發生;其次，子宮內膜病變、子宮肌瘤、自宮腔粘連綜合征等均可誘發RSA，而宮頸內口松弛、宮頸機能不全或者宮頸重度裂傷等均可致使患者在中孕期出現胎膜早破現象，引發晚期流產;另外有研究顯示，子宮腫瘤或者子宮畸形等均可影響機體內胚胎發育、著床，導致流產[9]。RSA患者中，縱膈子宮、雙角子宮與雙子宮均屬于常見子宮畸形，其對應發生率分別為55.00%、32.00%與5.00%～7.00%[10，11]。有膈子宮之所以可引發RSA，究其原因可能與宮腔內環境不良、宮腔狹小，對子宮供血以及受精卵著床產生影響有關。
5免疫因素
與免疫存在關聯的RSA包括同種免疫型以及自身免疫型，其中包括原因不明型在內的同種免疫型RSA的發病機制尚未完全明確，對其診斷多在排除其他導致流產病因的基礎上建立;合并干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征均屬于自身免疫型RSA，其本質屬于自身免疫疾病，而流產可以為獨立臨床表現，也可和SLE、APS等其他臨床表現，例如與白細胞減少、血小板減少、動靜脈血栓形成等同時存在[12，13]。值得注意的是，抗磷脂抗體可與機體內血小板膜表面以及血管內皮細胞產生反應，促使血小板凝聚，而后形成血栓，同時可通過抑制其他抗凝蛋白等其他機制導致女性流產，還可促使胎盤缺氧損傷以及胚胎供血不足，進而發生流產。目前，保護性抗體表達水平升高、共刺激途徑（CD28/CD86）占優勢、封閉抗體表達水平上升、CD16-與CD56+自然殺傷細胞亞群占優勢、Th1升高、Th2下降、人類白細胞抗原G（HLA-G）表達上調等均為已知妊娠期間耐受主要原因，一旦其中一個環節出現問題，孕婦腹中胎兒均可能遭受免疫打擊，從而引發流產。
6男方特有因素
精液異?？蓪е翿SA發生，正常形態精子百分率降低、精子活力降低、精子濃度降低、精液液化異常、精液量減少等均屬于精液異常[14，15]。有研究指出，精子活性降低或改變，可導致胚胎反應異常，促使配偶早期流產[16]。此外，RSA與精子頭部空泡畸形具有密切關聯，分析其原因可能與其伴隨精子DNA損傷存在一定關系。
7環境因素
隨著經濟的發展以及生活習慣的改變，不良生活飲食起居以及外界不良因素均可對生殖細胞功能產生影響，致使胎兒畸形率、死胎率以及流產率上升。生物、化學以及物理因素均屬于環境因素，若人體長期暴露于電離輻射、有機溶劑環境或藥物中，將明顯增加RSA的發生率[17]。目前已知可能導致流產的環境因素包括麻醉藥物、有害氣體、超聲波、X線、飲酒、咖啡、微波、重金屬、吸煙等。因此，對于有計劃妊娠或者RSA女性，應最大限度的減少暴露于不良危險環境中的時間。值得注意的是，臥床并不會對RSA發生率產生影響，適量的體育鍛煉也不會增加自然流產的風險，患者可依據自身情況合理運動。
8感染因素
支原體感染以及宮頸衣原體感染為引發自然流產的一個重要原因，究其原因與子宮內膜感染可致孕卵無法著床以及配子染色體畸變有關，而病原體對胎兒胎盤單位造成直接感染，誘發水腫、變性、毛絨炎癥等，促使功能降低，母體與胎兒間物質交換產生障礙，胎兒缺乏營養或缺氧，內源性孕酮水平下降，絨毛產生絨毛膜促性腺激素減少，而引發流產。而病原微生物感染可引發慢性子宮內膜炎，促使炎癥介質、免疫活性物質以及前列腺素釋放，進而干擾胚胎著床，影響胚胎正常發育。此外，有研究指出，當孕產婦血清解脲支原體（Uu）濃度不低于104 eeu/L時，極易發生自然流產現象[18]。究其原因為，Uu具有較強的毒力，對于Uu呈現為陽性的孕產婦，若其濃度≥104 eeu/L時，需立即給予針對性治療措施，以預防流產事件的發生。但現階段，臨床對支原體感染以及宮頸衣原體感染是否可引發RSA尚無統一定論。但該疾病患者子宮內膜Uu定植存在增多現象，提示子宮內膜支原體感染極有可能是致使RSA發生的一個重要原因。且有研究表明，RSA患者中沙眼衣原體（Chlamydia trachomatis，CT）以及Uu的感染率均高于單次自然流產的女性[19]。故認為CT與Uu感染和RSA的發生存在密切關聯。除此之外，CT與Uu感染同胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、早產等不良妊娠結局密切相關。因此，無論對于RSA患者還是存在自然流產史的產婦而言，應積極接受CT與Uu檢查，以及時發現并采取干預措施。除衣原體與支原體感染外，巨細胞病毒、單純皰疹病毒、風疹病毒、弓形蟲、麻疹病毒等其他致病體也可引起自然流產，但未發現其與RSA存在直接關聯。 9精神心理因素
研究顯示，人若長期存在緊張、憤怒、焦慮、不安等多種類型的負性情緒，可促使激素水平產生變化，而該水平的變化將導致內分泌功能發生變化，同時可進一步誘發多種癥狀，如胎盤發育不良等，進而出現妊娠胎兒流產等不良現象[20]。除此之外，RSA患者存在的多種負性心理狀態可導致其再次流產的不良妊娠結局。因此，在臨床后續治療過程中，應針對個體心理特征，及時給予有效心理干預，以鼓勵患者樹立積極心態，緩解負性情緒，減少妊娠風險。
9總結
RSA的病因較為復雜，確切發病機制尚不明確，現認為主要包括男方特有因素、精神心理因素、環境因素等，臨床在診斷與治療該疾病前，應充分了解患者與其配偶是否存在相關病史，并積極給予全面、系統、嚴格的病因篩查，盡可能明確病因，以避免治療盲目性，降低RSA占比，提高再次妊娠RSA患者保胎治療成功率。
參考文獻：
[1]張陽佳，朱寶生.復發性自然流產的病因學研究進展[J].中國婦幼保健，2015，30（10）：1637-1640.
[2]Xu Z，Zhang Y，Liu W，et al.Polymorphisms of F2，PROC，PROZ，and F13A1 Genes are Associated With Recurrent Spontaneous Abortion in Chinese Han Women[J].Clin Appl Thromb Hemost，2018，24（6）：894-900.
[3]張宏展，余姝毅，陳現，等.復發性流產的病因分析[J].生殖醫學雜志，2017，26（9）：932-935.
[4]張影，徐祖瀅，蘇葉舟，等.1123對復發性流產夫婦的染色體核型分析[J].安徽醫科大學學報，2018，53（5）：759-763.
[5]楊學舟，權效珍，邢輝.復發性流產婦女內分泌影響因素分析[J].中國婦幼保健，2017，32（18）：4330-4332.
[6]趙微.PCOS導致復發性流產的常見病因及治療進展的探討[J].中外醫藥研究，2018，1（30）：118.
[7]賈新轉，郭麗娜，張娜，等.原發不孕及復發性流產女性血清泌乳素與NK細胞相關性分析[J].現代預防醫學，2017，44（16）：2960-2962，2971.
[8]張帆，黃志琨，祝新武.聯合檢測激活素A、抑制素A及CA125在先兆流產預后評估及診斷中的價值[J].中國計劃生育和婦產科，2016，8（3）：49-51，61.
[9]史曉蕓.慢性子宮內膜炎與復發性流產[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2018，37（1）：81-86.
[10]陳利形，尉江平.超聲監測在子宮畸形合并早孕人工流產術中的臨床價值[J].中國計劃生育學雜志，2015，23（4）：258-260.
[11]章艷，劉楊，饒慧，等.凝血因子Ⅻ基因C46T多態性與不明原因復發性流產及凝血因子Ⅻ活性的相關性[J].醫學研究雜志，2018，47（5）：169-173.
[12]Quan X，Yang X.Correlation between unexplained recurrent spontaneous abortion with CD4+CD25+ regulatory T-cell and killer cell immunoglobulin-like receptor levels[J].Experimental & Therapeutic Medicine，2017，14（2）：1459-1462.
[13]何全利，劉偉，楊思偉，等.不明原因復發性流產孕婦檢測狼瘡抗凝物質和同型半胱氨酸的意義[J].中國現代醫學雜志，2018，28（27）：94-97.
[14]鄧天勤，鄧敏芝，王毅，等.精子核成熟度與早期不明原因復發性流產的相關性研究[J].中國性科學，2017，26（5）：116-118.
[15]付曉君，門波，孫自學，等.不明原因復發性流產與精子DNA完整性的相關性研究探討[J].中國性科學，2018，27（3）：132-134.
[16]金保方.復發性流產的男方因素與對策[J].中華男科學雜志，2017，23（1）：867-872.
[17]王明遠，常青，陳誠，等.環境內分泌干擾物對復發性流產影響的Meta分析[J].實用婦產科雜志，2016，32（11）：864-868.
[18]鄭靈芝，應翔，周荷玲，等.E-鈣黏素在復發性流產孕婦妊娠早期滋養層細胞中的表達與HPV感染的相關性分析[J].中華醫院感染學雜志，2017，27（20）：4754-4757.
[19]烏守恒，林衛.復發性流產與生殖道感染[J].實用婦產科雜志，2016，32（2）：85-86.
[20]龔桂芳，鄭先琳，秦爽.復發性流產病人孕早期焦慮、抑郁情緒與血清β-HCG、孕酮的相關性[J].護理研究，2015，29（25）：3162-3164.
收稿日期：2018-11-21;修回日期：2019-1-9
編輯/王朵梅
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