糖尿病周圍神經病變臨床診斷的研究進展

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　　摘要：糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，患者可出現肢體的麻木、疼痛及感覺異常，其中以遠端對稱性多發性周圍神經病變（DSPN）最為多見。目前DPN的篩查方式多樣，其中五項篩查、單絲和音叉檢查是臨床常用的初篩方式，各類量表可為DPN作等級評估，神經傳導速度（NCV）是目前公認的診斷金標準。此外，高頻超聲、角膜共聚焦顯微鏡、磁共振神經成像等新興檢查方法優勢逐步顯露。由于DPN是炎癥、氧化應激、免疫損傷等多種因素共同作用的結果，因此醫師們也在積極探索相關血清學指標，以求為DPN的早期診斷提供更多臨床依據。
　　關鍵詞：糖尿病周圍神經病變;遠端對稱性多發性周圍神經病變;神經電生理檢查;血清標志物
　　中圖分類號：R745                                    文獻標識碼：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.019
　　文章編號：1006-1959（2019）08-0062-05
　　Abstract：Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is one of the most common chronic complications of diabetes. Patients may have numbness， pain and paresthesia of the limbs. Among them， distal symmetry multiple peripheral neuropathy （DSPN） is the most common. At present， DPN screening methods are diverse. Five screening， monofilament and tuning fork examinations are commonly used in clinical screening methods. Various scales can be used for grade assessment of DPN， and nerve conduction velocity （NCV） is currently recognized as a diagnostic gold. standard. In addition， the advantages of emerging inspection methods such as high-frequency ultrasound， corneal confocal microscopy， and magnetic resonance neurography have gradually emerged. Because DPN is the result of a combination of factors such as inflammation， oxidative stress， and immune damage， physicians are also actively exploring relevant serological indicators to provide more clinical evidence for early diagnosis of DPN.
　　Key words：Diabetic peripheral neuropathy;Distal symmetric multiple peripheral neuropathy; Neurophysiological examination;Serum markers
　　近年來糖尿病（diabetes mellitus，DM）的發病率越來越高，據統計，2017年全球糖尿病患者約4.51億人，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者比率可達到85%～95%[1]。糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）發病率也在逐年增加，且與糖尿病病程密切相關，有研究表明，在患者確診糖尿病后5年、10年和20年DPN的發病率分別約為30%、60%和90%，甚至有8%～30%的糖尿病前期患者已經存在多發神經病變[2-4]。遠端對稱性多發性周圍神經病變（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）是DPN最常見的類型，約占周圍神經病變的75%[5]，以雙側肢體對稱性的麻木、疼痛及感覺異常為主要表現，病變常常同時累及大小神經纖維。目前神經傳導速度（nerve conduction velocity，NCV）是公認的診斷DPN“金標準”，但是對小纖維神經病變不敏感，而皮膚交感反應、角膜共聚焦顯微鏡、定量感覺檢查等方法可以一定程度上彌補NCV檢查的不足。高頻超聲、磁共振神經成像等技術使得神經結構可視化，也逐漸成為研究熱點。由于DPN是炎癥、氧化應激、神經營養因子缺乏等多種因素共同作用的結果，因此臨床工作者們也在積極尋求有關的血清標志物，以求為DPN診斷提供更多依據。早發現、早診斷、早治療能夠有效改善DPN結局，但是約50%患者往往因無典型表現而錯過治療的最佳時期[6]。因此，探索有效、便捷、經濟的檢查方法是目前臨床工作的重點。本文對近年來DPN診斷方法進行綜述。 　　1 DPN的篩查
　　DPN 5項篩查包括溫度覺、振動覺、針刺覺、壓力覺和踝反射，是2010年美國ADA認定的5種DPN臨床篩查方法。5種篩查各有側重，單一使用敏感性和特異性均不高，因此臨床上常聯合使用。徐丹丹等[7]對5項篩查進行了不同組合，發現踝反射+振動覺+溫度覺3種檢查聯合與NCV擬合后最終確診率可達67.89%，且AUC與5項全做最為接近，是最優篩查組合，可作為篩查DPN的簡便、有效的方法。盡管五項篩查簡便易行，但是其重復性、解釋性較差，因此，美國糖尿病學會推薦了單絲檢查和音叉檢查法。有研究表明，以NCV作為診斷標準，單絲檢查和128 Hz音叉檢查對DPN的檢出率分別為31.4%和32.6%[8]，兩項聯合檢出率增加，其中單絲檢查對曾有足部潰瘍患者DPN檢出率可高達72.7%[9]。單絲檢查和音叉檢查檢出率較低，但是簡單快捷，重復性好，適用于門診、基層及一些初級保健機構。
　　2 DPN量表評估
　　神經癥狀評分（NSS）包括癥狀的表現（疼痛、麻木或者乏力等）、出現的部位（足部、小腿或者其他部位）、出現的時間（白天、夜間或者夜間加重）、有無因不適驚醒以及減輕的方式（坐位、站位、臥位和行走）;神經缺陷評分（neuropathy disability score，NDS）則是檢查雙側踝反射、振動覺、溫度覺和針刺覺進行評分。兩種評分方法相互補充，可以對DPN進行分級，但是診斷DPN的價值較低，目前多用于評估手術和藥物療效[10-12]。
　　密歇根神經病變篩選法（Michigan neuropathy screening instrument，MNSI）和多倫多臨床評分（Toronto clinical scoring system，TCSS）在篩查DPN中應用最為廣泛。MNSI包括15分的癥狀問卷和10分的足部查體，大于2分即存在DPN，此時敏感度、特異度、陽性預測值、和準確度均較好[13]。有研究表明，MNSI在DPN診斷方面的準確性高于NDS/NSS，耗時較之NSS/NDS和TCSS短[14，15]。TCSS評分包括臨床癥狀（下肢麻木、疼痛、針刺樣感覺、乏力、共濟失調和上肢癥狀）、神經反射（踝反射、膝反射）和感覺功能評定（痛覺、溫度覺、觸壓覺、振動覺、位置覺）三個部分，共計19分，大于6分（包括6分）即可診斷存在DPN。研究表明，TCSS≥6分時與NCV的一致性最好，靈敏度77.6%，特異度為87.1%[16]。TCSS對無癥狀DPN的診斷較MNSI差[17]，但是TCSS可以對DPN進行分級，0～5分無DPN、6～8分為輕度、9～11分為中度、大于12分（包括12分）為重度。
　　3神經電生理檢查
　　神經電生理檢查（NET）是臨床診斷DPN常用的檢查方法，包括NCV、體感誘發電位（SEP）、皮膚交感反應（SSR）等多項檢查內容，其中以NCV的檢出率最高[18]。NCV包括感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）和運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）兩個方面，主要檢測髓鞘大神經纖維改變，包括尺神經、正中神經、腓神經、脛神經等，而且感覺神經損害常早于運動神經，下肢神經損傷常早于上肢[19，20]。NCV敏感、客觀，是目前公認的“金標準”，但是陰性結果不能排除DPN，因此臨床上還需要結合其他檢查綜合判斷。
　　NCV對有髓鞘大神經纖維改變敏感，對DPN早期末梢神經病變的篩查存在一定的局限，SSR的出現一定程度上彌補了NCV檢查的不足。SSR可以反應自主神經纖維和無髓小神經纖維的傳導功能，異常表現為潛伏期延長、波幅降低甚至波形缺失。有研究表明，SSR對臨床疑似和無癥狀DPN的診斷（DSPN診斷分層）較之NCV檢查更占優勢[18]。Liu N等[21]使用了MNSI評分（MNSI>2）、NCV、SSR 3種方式對160名糖尿病前期患者（IGR）進行評估，發現異常率分別為18.3%，22.5%，39.2%，且NCV異常患者都伴有SSR的異常。因此，在糖尿病早期或者IGR期患者就可能伴有自主神經及小神經纖維的病變，SSR對這部分患者的診斷有重要價值。
　　當近端神經損害時神經傳導難以檢測出異常，SEP可以一定程度上彌補這一點[22]。SEP是中樞感受器對體內外各種特異性刺激產生的生物電活動，一般通過微弱電流刺激患者肢體而引起誘發電位，其峰潛伏期和波幅異常分別反映神經髓鞘及軸突受損情況，可以在DPN診斷中起輔助作用。
　　NET是具有客觀、可量化，可靠性高的特點，能根據神經肌肉的電生理改變，確定病損的部位、范圍、性質和程度[23]，但是其操作復雜，價格昂貴，檢查過程中患者會有不適感，在門診和社區較難開展，對DPN的早期廣泛篩查存在一定局限性。
　　4超聲技術
　　近年來，高頻超聲（HRUS）技術日漸成熟，其探頭頻率一般在6～22 MHz，可以顯示直徑 0.5 mm甚至更小神經的結構和形態[24]。高糖刺激多元醇通路的激活，使得大量山梨醇在細胞內堆積，細胞內滲透壓增高，出現水鈉潴留，引起神經腫脹和增粗[24，25]。因此，高頻超聲下DPN患者的神經常表現為神經橫截面積增粗，神經外膜和束膜的增厚、毛糙、模糊，回聲減少，神經內部篩網狀結構紊亂，呈現不均勻低回聲等[26，27]。研究表明，超聲圖像上，DPN患者尺神經、正中神經、脛神經、腓神經等神經超聲橫截面積（cross sectional area，CSA）較正常人大，且與病程正相關[28，29]。Agirman M等[29]研究發現，DPN患者尺神經CSA較之正常人大，且通過ROC曲線分析得出，當截斷值為8.5 mm2，其特異性為0.71，敏感性為0.70，對糖尿病多發性神經病的診斷率最高。當腓神經截斷值為2 mm2時（AUC為0.88，靈敏度為0.90，特異性為0.74），對DPN和非DPN糖尿病患者的診斷價值最高，并且患者DPN病變程度（TCSS評分）與各個神經的CSA之間呈顯著的正相關[30]。HRUS可以反映神經的走行和形態結構的改變，一定程度上補充了NET檢查在神經形態學表現方面的不足，相對NET廉價易行，但是對操作者本身的臨床經驗、操作技能和解剖學功底都提出了較高要求。 　　剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）是超聲彈性成像技術中的一種，它可以反應組織臟器的硬度，目前在甲狀腺、乳腺、肝臟等疾病中應用較多。近年來關于SWE在DPN診斷中的研究逐漸增多。SWE一般是在所測神經的長軸切面，選取感興趣區（ROI，直徑約2 mm的圓形區域），測量神經組織的楊氏模量值和剪切波傳播速度。它不需要人為向組織施壓就能提供定量的彈性信息，因此具有較高的準確性及重復性[31]。Dikici AS等[32]應用灰階超聲和SWE檢測內踝近端4 cm處的脛神經，記錄CSA和平均神經硬度，結果表明伴DPN的糖尿病患者雙側脛神經硬度均明顯高于非DPN的患者，且在距內踝近端4 cm處脛神經硬度臨界值為51.0 kPa，其敏感度為90%，特異度為85%。陳斌娟等[33]進一步研究認為DPN患者在出現臨床表現或者電生理改變之前，周圍神經的彈性已經發生改變，且與患者糖化血紅蛋白水平相關，楊氏模量值及SCV值可提示患者近期的血糖控制情況。但是DPN神經硬度的病理變化過程一般是不均勻的，所以結果可能因所選取的ROI位置不同而有很大差異，因此SWE在DPN的診斷中也存在一定局限性。
　　5定量感覺檢查
　　完整的定量感覺檢查（QST）包括冷檢測閾值（CDT）、溫度檢測閾值（WDT）、熱感覺閾值（HPT）、冷痛閾（CPT）、定量振動覺檢查（QVT）等共13項檢查，可以全面反映無髓小纖維C、薄髓纖維Aδ以及粗而有髓大纖維Aβ的功能[34]，有研究表明，使用完整的QST檢查T2DM存在神經功能缺陷的概率可達95%[35]。臨床上常用的是簡化版QST，主要包括定量溫度覺檢查（QTT）和QVT兩個方面，其中QTT檢查包含冷覺、溫覺、冷痛覺和熱痛覺，李強等[36]發現DPN有癥狀組常規電生理檢查MCV異常率為40.0%，SCV異常率為56.6%，但是QTT異常率為96.6%，QVT異常率為96.6%;無癥狀組MCV和SCV異常率僅為27.7%和33.3%，而QTT和QVT的異常率可達61.1%和66.6%，說明在DPN早期診斷中QST較NCV更為敏感。QST能較為敏感的反映DPN早期細小神經纖維的改變，可以與NCV相互補充，但是QST反映的是患者的主觀感受，對環境和患者的配合都有著比較高的要求。
　　6角膜共聚焦顯微鏡
　　角膜共聚焦顯微鏡可以對角膜各層進行成像，是一種無創、客觀的檢查方式，主要參數為角膜神經纖維密度、角膜神經纖維長度、角膜神經分支密度）和角膜神經彎曲度[37]。Jiang MS等[38]對13項研究共1680名參與者進行了薈萃分析，結果顯示較之正常人和非DPN的糖尿病患者，DPN患者的角膜神經纖維密度、角膜神經纖維長度、角膜神經分支密度有著顯著差異，肯定了角膜共聚焦顯微鏡在DPN早期診斷中的價值。Xiong Q等[39]對128例DPN患者根據TCSS評分進行分級，發現中重度DPN患者的角膜神經纖維長度以及角膜神經分支密度比無DPN和輕度DPN患者低，認為角膜共聚焦顯微鏡用于評估DPN的嚴重程度。角膜是受神經支配最密集區域，主要包含無髓的C纖維和薄髓Aδ纖維，因此角膜共聚焦顯微鏡在診斷小神經病變中有著重要價值，而Chen X等[40]研究也證實了這一點。角膜共聚焦顯微鏡可以彌補NCV對小神經纖維病變診斷的不足，但是需要專科專業人員操作，在臨床上應用受限。
　　7磁共振神經成像技術
　　磁共振神經成像技術利用核磁共振技術對軟組織的超強分辨能力，從而呈現出清晰神經形態結構，可以對病變神經精準定位，了解神經病變的演變過程。隨著影像技術的提高，甚至可以利用組織中水分子擴散的各向異性看到神經的顯微結構，即磁共振神經成像技術-彌散張量成像技術，但是該技術對設備和操作人員要求高，患者花費大，目前多處于研究階段。
　　8血清學指標
　　DPN的發病機制復雜，包括糖脂代謝紊亂、神經營養因子缺乏、炎癥、氧化應激、凋亡、免疫遺傳因素等，調控著相應信號通路、細胞因子的變化，可以從部分血清指標的變化中體現出來。同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代謝過程的中間產物，主要通過再甲基化與轉硫作用途徑實現代謝功能。有研究發現，T2DM并發周圍神經病變者具有更高的血漿Hcy水平，且具有高Hcy水平的DPN患者SNCV和MNCV較之正常Hcy患者明顯減慢，認為高Hcy血癥是DPN的一個重要相關因素[41]。
　　血清胱抑素C（Cys-C）主要位于神經元和小膠質細胞中，作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑起作用，可抑制Hcy分解的過程中的酶，升高血漿Hcy濃度[42]。有研究表明，高血清Cys-C水平的DM患者患DPN的風險增加了一倍，原因之一可能是Cys-C與Hcy存在協同作用，促進了DPN的進展[42，43]。
　　神經元特異性烯醇化酶（NSE）是糖酵解過程的主要限速酶，具有高度的神經特異性。有研究表明，當血清NSE大于正常范圍（15 μg/L）時，糖尿病患者發生DPN的風險增加2.84倍，且與DPN的病變程度呈正相關[44]。
　　此外，還有研究表明腫瘤壞死因子-α、Toll樣受體4、高遷移率族蛋白B1等炎癥相關的因子在DSPN的進展中都有著促進作用，可以作為DPN早期診斷的血清學標志物[45]。
　　9總結及展望
　　早期診治對延緩DPN病程，改善DPN結局有著重要意義。五項篩查、單絲檢查、音叉檢查可用于DPN的初篩，適合大流量的門診;NSS/NDS和TCSS評分可對DPN的程度作評估;SSR、QST以及角膜共聚焦顯微鏡對小纖維神經病變的診斷存在優勢，可以和NCV形成優勢互補，提高臨床診斷率;超聲檢查、磁共振神經成像技術-彌散張量成像技術等有著良好的應用前景。而血清學指標可以為DPN的診斷提供更多可靠依據。盡管診斷方式多樣，但對DPN早期診斷仍未形成統一標準。如何擴大DPN診斷范圍，提高早期發現率、診斷率，改善患者生活質量，減輕經濟負擔，是今后臨床工作的重點。 　　參考文獻：
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　　收稿日期：2019-3-6;修回日期：2019-3-16
　　編輯/杜帆
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