利奈唑胺致血小板減少危險因素的Meta分析

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　　摘 要 目的：系統評價利奈唑胺致血小板減少的危險因素，為臨床合理用藥提供參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網和萬方數據，檢索時限均為建庫起至2018年10月，收集利奈唑胺致血小板減少危險因素的臨床研究，對符合標準的文獻進行資料提取，并采用紐卡斯爾-渥太華質量評估量表（NOS）對納入文獻進行質量評價后，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入16項臨床研究，合計2 264例患者。Meta分析結果顯示，日公斤劑量高[SMD=0.62，95%CI（0.29，0.95），P=0.000 2]、用藥前血小板計數低[SMD=-0.90，95%CI（-1.62，-0.18），P=0.01]、肌酐清除率低 [SMD=-0.65，95%CI（-1.10，-0.19），P=0.005]、療程長 [SMD=0.45，95%CI（0.18，0.71），P=0.000 9]、體質量低 [SMD=-0.36，95%CI（-0.60，-0.11），P=0.005]對血小板減少的發生均有顯著影響。結論：血小板基礎值低、肌酐清除率低、體質量低，用藥療程長和日公斤劑量高是利奈唑胺致血小板減少的危險因素。
　　關鍵詞 利奈唑胺；血小板減少；危險因素；Meta分析
　　Meta-analysis of Risk Factors of Linezolid-induced Thrombocytopenia
　　BAI Hao1，SUN Pu2，CHEN Kaijie3（1.Dept. of Pharmacy， the Affiliated Cancer Hospital of Chongqing University， Chongqing 400030， China；2.Dept. of Scientific Education， the Affiliated Cancer Hospital of Chongqing University， Chongqing 400030， China；3.Dept. of Medical Administration， the Affiliated Cancer Hospital of Chongqing University， Chongqing 400030， China）
　　ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate risk factors of linezolid-induced thrombocytopenia systematically， and to provide reference for rational drug use in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， Web of Science， CBM， CNKI and Wanfang database， during database establishment to Oct. 2018， clinical studies about risk factors of linezolid-induced thrombocytopenia were collected， and the data of literatures met criteria were collected. After Newcastle-Ottawa scale （NOS） was applied for evaluating the quality of included literatures. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： Sixteen clinical studies involving 2 264 patients in total were included. Results of Meta-analysis showed that daily per kg dose （DKPD） [SMD=0.62， 95%CI（0.29，0.95）， P=0.000 2]， low platelet count before medication [SMD=-0.90， 95%CI（-1.62， -0.18）， P=0.01]， low creatinine clearance rate [SMD=-0.65， 95%CI（-1.10，-0.19）， P=0.005]， long treatment course [SMD=0.45， 95%CI（0.18，0.71）， P=0.000 9]， low body weight [SMD=-0.36， 95%CI（-0.60，-0.11），P=0.005] significantly influenced the occurrence of thrombocytopenia. CONCLUSIONS： The risk factors associated with linezolid-induced thrombocytopenia include low baseline platelet count， low creatinine clearance rate， low body weight， long medication course and high DKPD.
　　KEYWORDS Linezolid； Thrombocytopenia； Risk factors； Meta-analysis
　　利奈唑胺是美國FDA批準用于臨床使用的首個全合成唑烷酮類抗菌藥物，為一種可逆的單胺氧化酶抑制劑[1]。該藥說明書批準的適應證有耐萬古霉素屎腸球菌引起的感染、由金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起的醫院獲得性肺炎或社區獲得性肺炎、復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。在既往臨床試驗中發現，該藥可導致血小板計數異常，一項回顧性分析顯示利奈唑胺誘導的血小板減少會致使重癥患者死亡率升高[2]。文獻報道利奈唑胺引起血小板減少與多種因素相關[3-5]，截至目前，筆者檢索的相關文獻發現，能夠影響利奈唑胺血小板減少的危險因素主要有血藥谷濃度、體質量、腎功能不全、血小板基礎值、療程等，研究多為單中心臨床試驗和小樣本試驗結果。本研究運用Meta分析方法，對利奈唑胺引起血小板減少的危險因素進行系統評價和統計分析，以期為臨床合理用藥提供決策依據。 　　1 資料與方法
　　1.1 文獻檢索策略
　　計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網和萬方數據，同時輔以手工檢索及追溯納入文獻的參考文獻，檢索時間范圍為建庫起至2018年10月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據各數據庫的特點對檢索式進行調整。中文檢索詞包括“利奈唑胺”“血小板減少”“劑量調整”“治療藥物濃度監測”。英文檢索詞包括“Linezolid”“Thrombocytopenia”“Dosage strategy”“TDM”。
　　1.2 納入與排除標準
　　利奈唑胺相關血小板減少的定義：排除其余原發或繼發血小板減少因素，在應用利奈唑胺治療后出現血小板計數<100×109 L-1或者低于基線值的75%。納入標準：（1）研究類型為病例對照研究；（2）研究對象是使用利奈唑胺抗感染治療的患者；（3）確診為應用利奈唑胺相關的血小板減少不良事件；（4）比較使用利奈唑胺抗感染治療后發生血小板減少（Thrombocytopenia，TP）與未發生血小板減少（Normal platlet count，NPC）患者的各項指標[年齡、日公斤劑量（DKPD）、體質量、血小板基礎值、肌酐清除率、利奈唑胺血藥谷濃度、療程]。排除標準：非利奈唑胺相關的血小板減少研究；重復發表文獻；綜述或個案報道、專家評論、編輯意見、產品說明、新聞報道、會議征文等；僅以摘要發表的文獻；原始數據無法使用，聯系原文作者也不能獲得有意義數據的文獻。
　　1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
　　由兩位評價者各自獨立檢索和閱讀文獻，獨立摘錄相關信息，按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的質量，如遇分歧，則討論解決或交由第三方協助裁定。文獻資料質量評定參照紐卡斯爾-渥太華質量評估量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）文獻質量評估量表[6]，該標準包括3個方面的評價：病例組與對照組選擇方法；病例組與對照組的可比性；接觸暴露評估方法。NOS滿分為10分，其中研究對象選擇為4分，可比性2分，暴露評估方法4分，NOS>5分的研究可被納入分析，NOS≥7分的為高質量文獻。
　　1.4 統計學處理
　　采用 Rev Man 5.3 軟件對入選文獻進行Meta分析，對各研究進行異質性檢驗。當異質性檢驗結果為P>0.10，I 2<50%，表明各研究間不存在異質性，采用固定效應模型時進行Meta分析；若異質性檢驗結果為P≤0.1和/或I 2≥50%，提示各研究結果間存在異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。連續性變量采用標準均數差（Standard mean difference，SMD）為效應分析統計量，區間估計采用 95%置信區間（CI）。P<0.05表示差異具有統計學意義。
　　2 結果
　　2.1 文獻檢索結果與質量評價
　　初次檢索共得到6 243篇文獻，其中英文文獻6 070篇，中文文獻173篇，通過閱讀文獻題目與摘要，排除明顯不相關者得到49篇文獻，閱讀全文后經NOS質量評價篩選最終納入16篇文獻。16篇文獻中3篇為前瞻性研究，13篇為回顧性研究。
　　16篇文獻均為英文文獻[7-22]，涉及患者2 264例，所有患者均用利奈唑胺600 mg，q12 h給予抗感染治療，其中TP組 732例，NPC組1 532例。納入研究的基本特征以及質量評價結果見表1，由于符合條件納入的文獻關于利奈唑胺谷濃度分析的僅有1篇[19]，因此未對谷濃度進行Meta分析。
　　2.2 Meta分析結果
　　Meta分析結果見圖1。
　　2.2.1 DKPD 5項研究[7-11]（668例患者）報道了利奈唑胺DKPD，各研究間有統計學異質性（P=0.01，I 2=75%），排除臨床異質性來源采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，TP組利奈唑胺DKPD顯著高于NPC組，差異有統計學意義[SMD=0.62，95%CI（0.29，0.95），P=0.000 2]，詳見圖1A。
　　2.2.2 療程 11項研究[7，9，11-18，20]（1 945例患者）報道應用利奈唑胺的療程，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=82%），排除臨床異質性來源采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，TP組應用利奈唑胺的療程顯著長于NPC組，差異有統計學意義[SMD=0.45，95%CI（0.18，0.71），P=0.000 9]，詳見圖1B。
　　2.2.3 血小板基礎值 12項研究[7-12，14-17，20-21]（1 189例患者）報道應用利奈唑胺前的血小板基礎值，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=97%），排除臨床異質性來源采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，TP組應用利奈唑胺前的血小板基礎值低于NPC組，差異有統計學意義[SMD=-0.90，95%CI（-1.62，-0.18），P=0.01]，詳見圖1C。
　　2.2.4 肌酐清除率 6項研究[7，9-12，17]（692例患者）報道患者肌酐清除率，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=84%），排除臨床異質性來源采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，TP組給藥前肌酐清除率顯著低于NPC組，差異有統計學意義[SMD=-0.65，95%CI（-1.10，-0.19），P=0.005]，詳見圖1D。
　　2.2.5 體質量 11項研究[7-12，14-15，18，20，22]（1 291例患者）報道患者體質量，各研究間有統計學異質性（P=0.000 1， I 2=72%），排除臨床異質性來源采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，TP組體質量顯著低于NPC組，差異有統計學意義[SMD=-0.36，95%CI（-0.60，-0.11），P=0.005]，詳見圖1E。 　　2.2.6 年齡 15項研究[7-18，20-22]（2 258例患者）報道患者年齡，各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I 2=81%），排除臨床異質性來源采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，TP組與NPC組年齡的差異無統計學意義[SMD=0.10，95%CI（-0.13，0.34），P=0.39]，詳見圖1F。
　　2.3 發表偏倚
　　以年齡為指標繪制倒漏斗圖，結果倒漏斗圖結果顯示樣本主要分布于中線周圍且分布對稱，說明本研究納入的文獻發表偏倚較低，詳見圖2。
　　3 討論
　　利奈唑胺作為唑烷酮類藥物，能與核糖體50S亞基肽基轉移酶中心可逆結合起到抗菌作用。其結構具有分子量小、脂溶性高的特點，具有良好的組織穿透性，給藥后血藥濃度>4 μg/mL的時間在9～10 h，口服給藥生物利用度100%，非腎臟清除率為65%，具有良好的藥動學和藥效學性質，在抗革蘭氏陽性菌感染中廣泛使用[23-24]。多例臨床研究報道在應用利奈唑胺的過程中患者出現血小板減少的不良事件，對長期應用利奈唑胺后進行的安全性評價的研究發現，血小板減少是利奈唑胺最主要的嚴重不良反應[25]。
　　本文采用Meta分析方法，對利奈唑胺引起血小板減少的危險因素進行了系統評價，結果顯示TP組患者的體質量、肌酐清除率和用藥前血小板計數低于NPC組；而TP組的療程長于NPC組，TP組DKPD高于NPC組；而兩組的年齡的差異無統計學意義。
　　文獻報道利奈唑胺引起血小板減少的危險因素具體包括療程≥14 d[12]、肌酐清除率<50 mL/min[18]、DKPD>22 mg/（kg·d）[9]、體質量<55 kg[10]。另有研究表明，上述危險因素與利奈唑胺谷濃度存在一定的聯系，長期應用利奈唑胺進行TDM的成年患者中發現，當利奈唑胺血藥谷濃度ctrough>7 mg/L或AUC>300 mg/（L·h）時血小板下降的風險>50%[25]；Dong YH等[26]研究了利奈唑胺谷濃度與血小板減少和療效的關系，發現當ctrough>2 mg/L時細菌清除的概率>80%，當ctrough>6.3 mg/L時發生血小板減少的概率>50%，認為給藥劑量及體質量與血藥谷濃度密切相關。隨著利奈唑胺用藥時間的延長，血藥谷濃度逐漸上升，而血小板計數逐漸下降[25]；Matsumoto K等[23]運用群體藥動學模型發現給藥劑量、肌酐清除率與血藥谷濃度密切相關；Nukui Y等[24]研究發現在腎功能不全患者中，發生血小板減少患者的利奈唑胺谷濃度平均值為13.4 mg/L，未發生血小板減少患者為4.3 mg/L。但是由于研究中符合納入條件的樣本量較少（n=1）[19]，無法對谷濃度進行有意義的Meta分析，因此對于谷濃度是否作為利奈唑胺血小板減少的影響因素可能還需進一步的研究。
　　本研究發現DKPD與利奈唑胺誘導血小板減少直接相關，提示可通過調整利奈唑胺DKPD來降低血小板下降風險；分析顯示發生利奈唑胺誘發血小板減少的患者存在體質量較輕、肌酐清除率低、血小板基礎值較低或者給藥療程長等個體因素，因此在調整給藥劑量時需要參考上述個體化因素。
　　綜上所述，本次Meta分析結果發現患者的血小板基礎值、肌酐清除率、體質量和用藥療程是影響利奈唑胺誘發血小板減少的重要因素，患者應用利奈唑胺的DKPD與血小板減少直接相關。筆者認為需要根據患者的血小板基礎值、肌酐清除率、療程、體質量等因素通過調整日給藥劑量來降低利奈唑胺誘發血小板減少發生風險。由于研究符合納入條件的樣本文獻較少，導致無法對谷濃度進行Meta分析，但根據作者檢索的大量文獻結果，筆者仍然建議患者監測利奈唑胺血藥谷濃度以防止可能的利奈唑胺誘導血小板減少。
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