蒙藥額爾敦－烏日勒的研究進展
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【摘 要】 蒙藥額爾敦-烏日勒是由多種名貴藥材組成，能防治多種疾病，尤其對腦癱、腦溢血、半身不遂、認知能力減退等治療效果顯著，具有悠久臨床使用史的代表性珍貴蒙藥方劑。文章通過查閱最新相關文獻和書籍資料，對其名稱、處方、質量標準、活性成分、對不同疾病的治療作用及作用機理研究的現狀進行了整理和總結，同時分析探討了蒙藥額爾敦-烏日勒神經保護作用及機理研究現狀。在此基礎上，預測蒙藥額爾敦-烏日勒神經保護作用機理，同時對蒙藥額爾敦-烏日勒今后研究方向做出了展望。
【關鍵詞】 蒙藥額爾敦-烏日勒;神經保護作用;作用機理
【中圖分類號】R29 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2019）3-0053-04
Abstract：Traditional Mongolian medicine Erden-uril is a typical Mongolian medicine composed of precious materials and effective for treating various diseases and strengthening the immune system. Here， the progress of the name， prescription， quality standard， and dosage form of Erden-uril was reviewed through referring to literatures and books. Also， the current research about the effect of Erden-uril in neuroprotection was analyzed. The future topics of the research on Erden-uril were finally discussed.
Keywords： Mongolian Medicine Erden-uril;Neuroprotective Effect;Action Mechanism
蒙藥額爾敦-烏日勒寓意“珍貴神奇的藥丸”，是蒙醫藥歷史上的瑰寶之一。蒙藥額爾敦-烏日勒最初記載于仁欽扎拉桑在13世紀撰寫的“滿阿格·穆迪格坡仍瓦”（秘訣佛珠）[1]，用于治療腦血栓、腦梗塞、腦萎縮、腦癱等疾病。其別名有欽達穆尼組方[2]、桑丕勒諾日布、珍寶丸[3-5]等。
蒙藥額爾敦-烏日勒由名貴的植物和動物藥材組成。隨時間的遷移，其處方中單藥品種和比例略有變化。1829年版的《蒙醫金匱》記載的蒙藥額爾敦-烏日勒處方從1984年《內蒙古蒙成藥標準》、1986年《中國醫學百科全書·蒙醫學》（蒙文版）、1992年《中國醫學百科全書·蒙醫學》（漢文版） [6]，到1998年版《中華人民共和國衛生部藥品標準》蒙藥分冊修訂過程，紫檀、犀角（制）、白云香、螃蟹分別替換或更改為降香、楓香脂、方海。與《蒙醫金匱》（1829）相比，《四部醫典》記載的額爾敦-烏日勒處方具有獨特之處，不使用珍珠、廣木香、甘草、白云香、苘麻子、決明子、銀珠、犀牛角（制）、白巨勝、黑巨勝，而是用珍珠母、木香、珊瑚、香旱芹、黑種草子、冬葵果、草果[7-9]。從處方比例來看，珍珠、牛黃、麝香貴重藥材比例明顯減少，而白云香、紅花、肉豆蔻等比例有所增加，并且野生植物逐漸被人工種植植物所替代。其劑型變化不大，早期有散劑，之后一直使用丸劑[5-6]。現行蒙藥額爾敦-烏日勒部頒標準收錄于1998年版《中華人民共和國衛生部藥品標準》蒙藥分冊第128頁，通用名為：珍寶丸、額爾敦-烏日勒 [3]。
1 蒙藥額爾敦-烏日勒對神經系統疾病的治療作用
很多臨床觀察實驗證明將額爾敦-烏日勒結合蒙醫療法或與其他蒙藥使用，對記憶力下降、認知能力減退、神經麻痹、腦脊髓受損等有明顯的治療作用。如玉山等[10]治療薩病的主方額爾敦-烏日勒和扎沖-13味對表情遲鈍、記憶減退、頭昏嗜睡等癥狀具有很好的療效。珍寶丸與扎沖-13味丸結合對治療安眠藥中毒性記憶力減退、頭暈、頭痛、失眠等癥狀，有效率能達到100%[11]。另外，如意珍寶丸結合更多蒙藥如嘎日迪-13、古日古木-13和通拉嘎-5，輔以其他藥物的方案使老年癡呆患者行為意識障礙和記憶能力損傷等癥狀均得到了明顯的改善[12]。
蒙藥珍寶丸治療92例腦出血患者和珍寶丸結合扎沖-13味丸治療腦梗后遺癥的臨床研究證實蒙藥額爾敦-烏日勒具有改善神經功能障礙，如神經性疼痛、周圍神經病變、神志不清、失眠、記憶力減退、失眠、頭暈等癥狀的功能[13-14]。最近蒙藥額爾敦-烏日勒與西藥（硫辛酸、甲鈷胺）結合治療糖尿病周圍神經病變、化療所致神經毒性，與西藥單獨治療相比，效果顯著提高[15]。
2 蒙藥額爾敦-烏日勒神經保護作用機理研究
雖蒙藥額爾敦-烏日勒的研究越來越多，但其中臨床應用研究占多數，而藥理研究相對不足。從疾病的角度來看，關于蒙藥額爾敦-烏日勒對神經性疾病的研究較多，大約占50%，也有少量對類風濕性關節炎、痛風疾病、骨質疏松、骨關節炎、運動系統性疾病的研究報道[16]（圖1）。
研究表明蒙藥額爾敦-烏日勒主要通過抑制神經元細胞凋亡，增強遞質傳遞速度，改善神經學功能，修復神經元損傷等發揮一定的神經保護作用。例如蒙藥額爾敦-烏日勒能顯著改善中動脈阻塞/再灌注損傷（Middle Cerebral Artery Occlusion/Reperfusion， MCAO/R）模型大鼠的神經行為學功能，縮小腦梗塞范圍，減輕腦水腫[17]，抑制腦前額葉皮質細胞的壞死[18]，可抑制大鼠腦組織因缺血缺氧損傷引起的神經細胞凋亡[19]。蒙藥額爾敦-烏日勒的這種神經保護作用不僅存在于大腦部位，還發現于視網膜，即它可有效抑制大鼠和兔子視網膜缺血再灌注損傷導致的神經元細胞死亡[20-22]。此外，坐骨神經夾持損傷模型大鼠的研究表明蒙藥額爾敦-烏日勒能有效恢復其損傷，顯著提高神經功能指數和神經傳遞速度[23-24]，而且對糖尿病周圍神經病變并發癥也具有很好的療效并復發率低[15]，表明蒙藥額爾敦-烏日勒對周圍神經系統也具有神經保護作用。不僅如此，蒙藥額爾敦-烏日勒對化療藥物長春新堿導致的神經毒性具有顯著療效[25]。 蒙藥額爾敦-烏日勒神經保護作用可能與多個基因和蛋白，多個信號通路有關，針對不同的癥狀，其機理也不同。在家兔視網膜缺血再灌注損傷模型中蒙藥額爾敦-烏日勒能降低視網膜中丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量，升高超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase， SOD）含量清楚自由基，同時可有效抑制視網膜損傷組織中Fsa/FasL和p53的增高，從而減少損傷 [26-28]。MDA含量升高時會加重局部脂質過氧化，使組織易受到活性氧（ROS）的攻擊。實驗證明蒙藥額爾敦-烏日勒具有顯著抑制MDA生成的能力，在大鼠脊髓損傷模型中蒙藥額爾敦-烏日勒同樣能有效降低MDA生成，增強人體局部抗氧化能力，減少細胞凋亡[29]。軸突生長抑制因子-A（Neurite Outgrowth Inhibitor-A，Nogo-A）是抑制神經軸突生長和修復的蛋白。研究發現用蒙藥額爾敦-烏日勒治療脊髓損傷時可有效抑制Nogo-A的表達，促進神經軸突的生長和修復，對脊髓損傷療效顯著[30]。額爾敦-烏日勒對乳鼠缺氧性腦損傷模型中可下調早期髓磷脂堿性蛋白（Myelin Basic Protein，MBP）的表達，緩解缺氧引起的損傷 [31]。而在大鼠坐骨神經損傷，即周圍神經損傷的修復中發現蒙藥額爾敦-烏日勒通過抑制c-fos蛋白的表達，對坐骨感覺和運動功能起到了很好的恢復作用[24]。
蒙藥額爾敦-烏日勒也可能通過增強神經損傷部位的神經營養因子分泌，如腦源性神經營養因子（Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF）、神經生長因子（Nerve Growth Factor，NGF）、堿性成纖維細胞生長因子（Basic Fibroblast Growth Factor， BFGF）、轉化生長因子（Transforming Growth Factor Beta，TGF-）蛋白及MRNA表達，對受損神經元提供神經營養因子，降低腦組織中炎癥因子白介素IL-1、腫瘤壞死因子，從而修復受損神經元并保護神經細胞受損，同時提高Bcl-2基因表達來抑制神經細胞凋亡[18-20、24、32]。蒙藥額爾敦-烏日勒對MCAO/R模型大鼠大腦皮層186個基因具有上調作用，尤其對島素樣生長因子1（Insulin-like Growth Factor 1，Igf1）、胰島素樣生長因子2（Insulin-like Growth Factor 2，Igf2）、Grn、Vim、小膠質細胞標志物CD68、Aifl、Csflr、CX3CR1及補體成分C3、Clqa等上調顯著。RT-qPCR結果進一步證明蒙藥額爾敦-烏日勒可顯著增強Igf1、Igf2、Grn、Vim、Igfbp2的MRNA表達，其中對Igf2 表達的調控極其顯著。Igf2是一種細胞增值調控因子，對細胞的增殖、分化具有重要的促進作用[32]。
此外，蒙藥額爾敦-烏日勒中紅花、梔子、草果、甘草、肉豆蔻、川楝子、木香、決明子等8種單藥中確定黃酮類、蒽醌類、三萜類、甾醇類、牛黃素等16種具有神經保護作用的活性成分，與治療記憶衰退和阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer’s disease，AD）有著密切關系[32]。另外，蒙藥額爾敦-烏日勒的神經保護作用也可能通過其它活性成分，如微量元素Cu 、Fe 、 Zn 、 Ca 、 Mg 等對炎癥的抵抗作用，以及蒙藥額爾敦-烏日勒調節氣血，提高免疫能力等作用均有密切關系[32-33]。
3 討論與展望
蒙藥額爾敦-烏日勒的療效在臨床試驗，動物、細胞、基因水平上均得到了驗證[34-37]。研究表明蒙藥額爾敦烏日勒對大鼠損傷皮質及海馬區可提高神經營養因子的分泌[38]。利用斑馬魚神經損傷模型中驗證了如意珍寶丸對神經損傷的恢復作用和對軸突的保護作用[39]?？梢娒伤庮~爾敦-烏日勒在預防和治療老年癡呆引起的認知能力和學習記憶能力減退方面療效非常顯著，具有巨大開發潛力，尤其在阿爾茨海默病的預防和治療領域。
根據已知的數據推測：蒙藥額爾敦-烏日勒神經保護作用似乎通過促進神經生長因子的分泌，如NGF，BDNF，PDGF，IGF-1，TGF-及FGF，誘導下游PLC-CaMM，Ras-MAPK，PI3K-Akt信號通路促進細胞生長、分化、增值及細胞粘性，調解NF-kB促進信號傳遞（圖2）。同時，蒙藥額爾敦-烏日勒通過降低TNF-α、NO、p53、ROS等的分泌，抑制細胞凋亡，不僅避免神經細胞損傷，還可抑制組織的氧化損傷。此外，通過降低NO和ROS，減少DNA損傷及組織損傷。
蒙藥額爾敦-烏日勒由多種單藥組成，含多種活性成分，可同時作用于多個信號通路多個靶點，這也符合蒙藥多靶點作用，將人體視為一個整體來進行調理的理論，也充分顯示了傳統蒙藥的優勢所在。從作用機理來看，仍有很多蛋白和通路需要深入研究，以解釋蒙藥額爾敦-烏日勒神經保護作用機制。但目前本品質量控制較低，制定統一完善的質量標準能保證該藥的安全性及療效，是今后不可忽略的研究方向之一。其次，對作用機理的深入研究，確定其活性成分及作用，通過研究其作用機理對處方進行合理優化和篩選活性成分是今后研究重點。在此基礎上，研發具有預防老年癡呆的功能健康食品和治療老年癡呆的新藥可成為今后研究目標。
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