抗阿爾茨海默病藥物研究進展
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摘 要：阿爾茨海默病是一種神經退行性認知功能障礙，表現為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失，并逐步導致身體機能喪失，最終引發死亡。阿爾茨海默病的病因及發病機制目前尚不明確，普遍認為存在多種假說，諸如膽堿能神經元假說、β淀粉樣蛋白假說、Tau蛋白纏結假說等。概述了抗老年癡呆藥的發展現狀，阿爾茨海默病可能的病理機制，詳細介紹了有關天然產物在預防及治療阿爾茲海默癥的進展。
關鍵詞：阿爾茨海默病;發病機制;天然產物
1 抗老年癡呆藥物的現狀
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又稱老年癡呆，是一種神經退行性認知功能障礙，早期最顯著的癥狀為健忘，隨著病情的加重，病人的認知能力會逐步衰退。目前，全球約有數千萬例老年癡呆癥患者，我國是世界上AD患者最多且增長速度最快的國家之一。雖然距AD發現已逾百年，也在其病理發展機理方面開展了大量的研究，但是，人們對該疾病的發生、發展進程及各種影響因素至今仍無確切定論，所以臨床治療一直是一個難題。阿斯利康、默克、羅氏、諾華等制藥巨頭先后在研發抗老年癡呆藥的領域投入巨資，雖然在研藥物眾多，但失敗率高達99%。目前，食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）僅批準5種AD治療藥物均屬于對癥治療藥物，并不能完全治愈[1]。
目前AD的發病機制尚未得到闡明，該病的假說多達30余種。普遍認為，AD患者在病理方面的3大顯著特征[2]：一是β淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑（Senile Plaque，SP）;二是腦區細胞內過度磷酸化的Tau蛋白異常聚集形成的神經元纖維纏結（Neurofibrillary Tangle，NFT）;三是膽堿能神經元變性和神經元死亡為主的神經元丟失和特定區域的腦萎縮。迄今為止，AD的具體發病機制尚不明確，只是提出了多種病因假說，其中包括早期的膽堿能神經元假說、β淀粉樣蛋白沉積假說、Tau蛋白假說、自由基損傷假說以及研究較少的基因突變假說、炎癥假說及氧化不平衡假說等，此外，雌激素水平下降，高膽固醇血癥，慢性腦缺血，神經營養因子減少等因素也被認為是致病因素。
2 現階段針對AD發病機制的上市及在研藥物
2.1 針對膽堿功能假說
迄今為止，乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）是臨床用途最廣泛的抗老年癡呆藥物。該類藥物通過抑制膽堿酯酶，增加乙酰膽堿的含量來減輕阿爾茨海默癥患者的癥狀。目前，FDA批準用于治療AD的5種藥物中除了鹽酸美金剛屬于NMDA受體拮抗劑，他克林（Tacrine）、多奈哌齊（Donepezil）、加蘭他敏（Galanthamine）和利凡斯的明（Rivastigmine）均屬于AChEI抑制劑。
2.2 針對β淀粉樣蛋白毒性假說的藥物
Aβ毒性假說認為：“阿爾茨海默癥是由于Aβ漏出細胞膜，導致周圍的神經細胞膜和線粒體膜的損傷，神經纖維纏結?！边@會引起周圍的神經細胞突觸小體中乙酰膽堿合成和釋放量減少，使興奮在神經細胞之間的傳遞速率變慢，從而使AD病患者出現大量記憶性神經元數目減少的現象，患者會表現出記憶功能障礙。然而，近年來針對Aβ毒性假說設計的幾種藥物如：羅氏的Gantenerumab，輝瑞的Bapineuzumab，百健的Aducanumab，禮來的Solanezumab，默沙東的verubecestat等在研的明星藥物都在二期甚至三期臨床實驗中出現重大挫折，面臨失敗。
2.3 針對Tau蛋白的藥物
同樣作為抗老年癡呆藥的研究靶點，由于針對Aβ假說的藥物研發陷入僵局，越來越多的研究人員將目光聚焦在針對Tau蛋白的藥物，現在已有多種對應策略：（1）抑制Tau蛋白聚集;（2）加速Tau蛋白解聚;（3）抑制Tau蛋白異常磷酸化;（3）促進Tau蛋白脫磷酸化，目前正在研發中的主要是（1）和（3）兩種抑制劑。
亞甲基藍和芳香雜環化合物常被用作染色劑、化學指示劑，藥物使用，易通過血腦屏障。經實驗證明，亞甲基藍具有抑制Tau蛋白聚積、抗氧化的作用。其構效關系表明，不帶電荷的吩噻嗪平面共軛結構對于抑制Tau蛋白來說非常重要。吩噻嗪亞甲基藍的一期、二期臨床試驗都有效證明了其可以減緩阿爾茨海默癥患者病情，改良版亞甲基藍（LMTX）也已經進入三期臨床試驗。
除Tau蛋白聚集外，Tau蛋白的異常磷酸化也是致病的重要原因，所以Tau磷酸化相關酶也被認為是潛在治療藥物，包括MAPK1，MARK1，GSK-3β以及CDK5酶。Tideglusib是小分子的非ATP競爭性GSK-3β抑制劑，可降低Tau蛋白異常磷酸化，且有良好耐受性，截至2017年，已進入二期臨床試驗。
雖然已有大量以Tau蛋白為靶點的藥物正在研發中，遺憾的是，截至2018年，沒有可以有效治療阿爾茨海默癥的Tau蛋白抑制劑問世[3]。
3 具有抗AD活性的天然產物
銀杏葉提取物可拮抗血小板活化因子，減少血小板聚集，改善血液流變學，改善微循環還能清除自由基和抑制膜質過度氧化[4]。本品對阿爾茨海默癥患者有明顯的療效，可有效發揮預防和治療老年癡呆的作用，對明顯癡呆者效果不佳。但是，《柳葉刀》中的一項研究聲稱，其進行的長達5年，樣本數目多達2 845人的調查證明：服用銀杏葉提取物來治療或預防老年癡呆是無效的。這是目前為止關于銀杏葉提取物最大規模的實驗，而這樣的結果無疑是令人失望的。
長期以來，雌激素在防治阿爾茨海默癥中的應用都備受關注，研究證明雌激素具有顯著的神經調節和神經保護作用。通過AD與雌激素的病例對照研究可以得出雌激素替代療法與降低患AD的風險有關。雌激素治療可以在短期內改善AD患者的癥狀，這無疑為抗AD藥物的研發提供了一條新的思路。刺芒柄花素存在于紅三葉草、綠豆、大豆等植物中，是一種植物雌激素。研究表明刺芒柄花素對大鼠海馬區Tau蛋白有調節作用，在一定程度上提示刺芒柄花素對高脂血癥及神經退行性變可能有一定的預防作用[5]。 二氫楊梅素是一類黃酮類物質，多提取自葡萄科蛇葡萄屬的一種木質藤本植物，研究表明其能夠抑制大鼠miR-34a，進而抑制mTOR信號通路激活自噬，降低衰老相關蛋白p53和p21等表達水平從而延緩腦衰老[6]。
姜黃素是一種從姜科植物姜黃等的根莖中提取得到的黃色色素，可顯著改善癡呆大鼠學習記憶能力，其機制可能是抑制了RAGE-EPK1/2信號通路[7]。
金釵石斛總生物堿通過抑制β分泌酶，進而對海馬神經元突觸可塑性產生積極影響，并顯著改善老年癡呆轉基因小鼠空間辨別和記憶功能[8]。
現有的抗老年癡呆藥物無法從根本上治療老年癡呆，都是治標不治本，相關研究證明，石杉堿甲有望改變現狀。石杉堿甲在對抗β淀粉樣蛋白產生的氧化應激毒性，促進神經因子生長，具有保護神經細胞等功能，即除了抑制乙酰膽堿酯酶，還有顯著的改善作用。對石杉堿甲的深入研究，為人們攻克阿爾茨海默癥提供了新的思路。
4 未來展望
阿爾茨海默癥是目前最大的未滿足醫療需求的一類疾病，已有的NMDA受體拮抗劑，AChEI抑制劑等藥物雖可以減輕癥狀，并在一定程度上改善生活質量，但還是無法根治阿爾茨海默癥。阿爾茨海默癥發病機制的復雜性是抗AD藥物頻頻失敗的主要原因，未來應不斷嘗試新的靶點，從單一靶點到多靶點，從單一功能到多功能，不斷探索成熟的發病機制。通過深入研究各種天然產物對AD的作用影響，進而找到高效低毒的抗AD藥物不失為一種切實可行的辦法。
[參考文獻]
[1]郝博濟.阿爾茨海默癥治療藥物的研發現狀和發展趨勢[J].醫學研究雜志，2012（10）：9-12.
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[3]張 迎，許 晨，王 欣.阿爾茨海默病的藥物治療與分析[J].生物技術世界，2014（10）：133.
[4]王 翠.銀杏內酯A防治阿爾茨海默病作用及機制研究[D].合肥：安徽大學，2012.
[5]王金芳.刺芒柄花素對去勢大鼠海馬Tau蛋白的調控[D].武漢：華中科技大學，2010.
[6]KOU X，LI J，LIU X，et al.Ampelopsin attenuates the atrophy of skeletal muscle from d-gal-induced aging rats through activating AMPK/SIRT1/PGC-1α signaling cascade[J].Biomed Pharmacother，2017（6）：311-320.
[7]羅 科.姜黃素對ad大鼠學習記憶及海馬rage-erk12信號通路的影響[D].溫州：溫州醫學院，2012.
[8]姚 寅. 金釵石斛總生物堿對阿爾茨海默病轉基因模型Tg2576小鼠的影響[D].遵義：遵義醫學院，2013.
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