抗血管生成藥物在非小細胞肺癌中的應用及研究進展

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　　摘要：新生血管的形成是腫瘤生長、進展、轉移的基礎，此過程涉及各類受體介導的細胞信號通路，其中刺激血管生成作用最強的生長因子是血管內皮生長因子（VEGF）。隨著VEGF作用的深入認識和血管靶向治療的臨床實踐，以抗新生血管為核心的治療策略取得顯著成效?，F將抗血管藥物的作用機制及其在治療非小細胞肺癌中的研究進展作簡要綜述。
　　關鍵詞：血管生成;非小細胞肺癌;抗VEGF單抗;VEGFR-TKIs;VEGF 陷阱
　　中圖分類號：R734.2                                  文獻標識碼：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.018
　　文章編號：1006-1959（2019）08-0058-05
　　Abstract：The formation of new blood vessels is the basis of tumor growth， progression， and metastasis. This process involves various receptor-mediated cellular signaling pathways. The growth factor that stimulates angiogenesis is vascular endothelial growth factor （VEGF）. With the deep understanding of the role of VEGF and the clinical practice of vascular targeted therapy， the treatment strategy against the neovascularization has achieved remarkable results. The mechanism of action of anti-angiogenic drugs and its research progress in the treatment of non-small cell lung cancer are briefly reviewed.
　　Key words：Angiogenesis;Non-small cell lung cancer;Anti-VEGF monoclonal antibody;VEGFR-TKIs;VEGF trap
　　肺癌（lung cancer）是當今世界上癌癥相關死亡的主要原因之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌病例的85%～90%，約57%的NSCLC患者最初診斷時已為進展期（Ⅲb或Ⅳ期）肺癌，已失去手術治愈的機會，盡管當今治療手段多樣，進展期肺癌的總生存期目前僅有4～6個月，五年生存率約4.2%[1]。對于肺癌的治療，經歷了從手術治療、化療、放療逐漸轉為靶向治療以及免疫治療。如何在化療基礎上進一步提高療效，延長NSCLC患者總生存期（overall survival，OS）成為目前抗腫瘤治療的研究方向。血管生成指從已形成的血管基礎上新生成血管，是抗腫瘤治療的重要治療靶點[2]。隨著血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作用的深入認識和血管靶向治療的臨床實踐，以抗新生血管為核心的治療策略取得顯著成效?，F將抗血管藥物的作用機制及其在治療非小細胞肺癌中的研究進展作簡要綜述。
　　1腫瘤血管生成的基本概念和抗血管生成機制
　　實體瘤的生長伴隨新血管生成的觀點最早于1970年由Goldman提出。與人體正常組織血管不同，腫瘤新生血管表現出結構和功能的異常，血管易滲漏、曲折、囊狀擴張，血管間交錯隨機連接;血管內皮細胞形態異常，周細胞間連接松散，基底膜厚度不一，結構和功能的異常導致腫瘤內血液灌注空間和時間的多相性，最終形成以組織間隙壓升高、低氧和酸中毒為特征的腫瘤微環境[3]。
　　在惡性腫瘤中，血管生成是允許從現有血管產生新血管以提供癌細胞無限生長基礎的機制。惡性腫瘤細胞的轉移和侵襲是有效血管反應的結果。這一過程的開始被稱為“血管生成開關”，腫瘤通過該開關獲得生長和擴散到其原發部位之外的能力，并且可以通過缺氧、低血糖、機械應激和炎癥激活。該開關包括以下不同步驟：血管周圍脫離和血管擴張，血管生成發芽，新血管創建和發育，以及血管周細胞的募集。新血管將支持腫瘤生長，特別是滋養腫瘤的缺氧和壞死區域，為其提供必需的營養和氧氣。腫瘤細胞釋放分子，誘導周圍正常的宿主組織，促進新血管的生長，讓血管生成過程開始。在生理條件下，血管生成是缺血和缺氧信號的結果;在腫瘤血管生成過程中，血管生成過程是不受控制和上調的，因為與抗血管生成因子相比，促血管生成因子占優勢。
　　2 VEGF家族在腫瘤中的作用及預后影響
　　腫瘤新生血管的形成涉及各類受體介導的細胞信號通路，其中VEGF和血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）對血管的生成至關重要，二者介導的信號傳導通路對腫瘤血管生成具有關鍵性的調控作用。VEGF是一種能特異作用于血管內皮細胞，可使內皮細胞增殖，誘導新生血管生成，并使微血管通透性增加的肝素生長因子。一直以來，血管生成被認為是癌癥惡性轉化的標志之一。VEGF受體包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三種亞型。VEGF各成員及亞型通過結合不同的受體介導血管的生成。VEGFR-1的生理功能包括促進發育中的血管生成、參與單核細胞遷移、募集前體內皮細胞、提高自然殺傷細胞黏附性、誘導肝竇內皮生長因子。VEGF促進血管生成的主要作用是通過VEGFR-2介導。VEGFR與VEGFR-2結合刺激了下游信號轉導通路，促進了微血管內皮細胞增殖、分化、遷移、存活，增加血管通透性，刺激新生血管生成。VEGFR-3則被認為與胚胎發育過程中促心血管發育、血管網重塑及淋巴管生成相關，且參與腫瘤相關淋巴管和區域淋巴結轉移生成。大部分腫瘤細胞會表達高水平VEGF，常與腫瘤不良預后、復發風險、疾病進展、生存率相關[4]。 　　3抗血管生成藥物在肺癌治療中的應用
　　目前用于治療NSCLC的血管生成抑制劑包括單克隆抗體，VEGF陷阱，小分子VEGF酪氨酸激酶受體抑制劑（VEGFR-TKIs），直接以內皮細胞為靶點的抗血管生成治療和應用內源性血管生成抑制劑抑制新生血管生成，見圖1。
　　3.1抗VEGF單抗類
　　3.1.1貝伐珠單抗  貝伐珠單抗是與VEGF具有高度親和力的人源化單克隆抗體，通過與循環的VEGF結合，抑制了VEGF與其受體的結合，從而中止下游血管生成信號通路。在ECOG 4599試驗中，患者隨機接受卡鉑/紫杉醇與卡鉑/紫杉醇+貝伐珠單抗方案。貝伐珠單抗聯合化療具有更高的有效率（35% vs 15%），延長了PFS（6.2個月 vs 4.5個月）和OS（12.3個月 vs 10.3個月）[5]。該試驗提及了6個嚴重的出血事件（4個致命）等安全問題。隨后ECOG 4599試驗的研究者收集并分析了許多可能的生物標志物，包括VEGF、成纖維細胞生長因子和細胞間黏附分子（ICAM）。低水平的ICAM與較好的預后有關。高水平血漿VEGF患者更可能從貝伐珠單抗組獲得療效，但這不能轉化為患者的OS[6]。治療中發生高血壓與貝伐珠單抗組患者的良好結局有關[7]。貝伐珠單抗聯合標準方案治療局部進展或完全切除的早期NSCLC，但不幸的是患者并未從中獲益且增加毒副反應[8，9]。在BELIEF[10]試驗，中位PFS為13.6個月，一年PFS率為55.6%。該實驗證實了亞洲人及新發T790突變的患者可能獲益更多?；诖俗C據，一線厄洛替尼加貝伐單抗治療EGFR突變的晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期試驗（BEVERLY）[11]正在進行中。
　　3.1.2 Ramucirumab  Ramucirumab是一種完全人源化的類免疫球蛋白G1，高親和力選擇性結合人VEGFR-2的胞外域，阻斷VEGFR-2和VEGF配體的相互作用，從而抑制下游信號傳導途徑和相應內皮細胞增殖和遷移[12]。在REVEL研究中，多西他賽加Ramucirumab或安慰劑治療一線鉑類化療期間或之后進展的NSCLC患者，實驗組與對照組比較，中位OS（10.5個月 vs 9.1個月），PFS（4.5個月 vs 3.0個月），在實驗組具有可控的不良反應，該試驗導致FDA和EMA批準Ramucirumab與多西他賽聯合使用作為NSCLC患者二線治療方案[13]。一項比較Ramucirumab與培美曲塞聯合化療治療非鱗NSCLC后的維持治療Ⅱ期試驗[14]，Ramucirumab組PFS（7.2個月 vs 5.6個月）并沒有顯著延長，但DCR有差異。
　　3.1.3 VEGF陷阱  Aflibercept是一種可溶性誘餌受體，可緊密結合循環VEGF-A、VEGF-B和PIGF的“VEGF陷阱”，使其不能與細胞表面受體相互作用。在一項治療晚期或轉移性NSCLC的Ⅲ期試驗[15]，Aflibercept聯合多西他賽作為NSCLC的鉑類化療失敗后二線治療可改善PFS（但不能改善OS）。Aflibercept維持治療試驗[16]由于某些可逆的后白質腦病綜合征而過早關閉，最常見的不良事件有惡心（69%）和疲勞（67%），并伴有3或4級高血壓（36%）。
　　3.2小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）
　　3.2.1索拉非尼  索拉非尼是一種小分子多靶點抑制劑，其靶向受體包括酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶， VEGFR和PDGFR和c-Kit。無論是在ESCAPE[17]試驗還是NENUX[18]試驗，索拉非尼聯合化療作為晚期NSCLC的一線治療方案均未獲益，并未延長患者的OS和PFS。在MISSION[19]試驗中，盡管PFS顯著增加，但索拉非尼作為三線/四線治療方案并未延長復發/難治性非鱗NSCLC患者的OS，且易出現與藥物有關的不良事件（皮疹、脫屑、腹瀉和疲勞）。
　　3.2.2 Vandetanib  Vandetanib是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，可同時作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶。作為晚期NSCLC的二線治療，不論Vandetanib是聯合化療還是單獨治療，均未能明顯延長患者OS。但在Vandetanib針對RET重排并出現轉移或復發的NSCLC患者Ⅱ期臨床試驗[20]，17例可評估的患者中，PFS為 4.5個月，中位隨訪14月的OS為11.6個月。另一項Vandetanib針對RET重排的晚期NSCLC患者Ⅱ期臨床試驗（LURET）[21]，在17例符合條件的患者中，中位PFS為4.7個月。兩項試驗均證實Vandetanib對晚期RET重排的NSCLC患者具有抗腫瘤活性和安全性。
　　3.2.3阿帕替尼（Apatinib）  阿帕替尼主要通過高度選擇性抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，阻斷VEGF與其受體結合后的信號轉導通路，從而強效抑制腫瘤血管生成，發揮抗腫瘤作用。在阿帕替尼治療晚期非鱗NSCLC的試驗[22]，ORR為26%，DCR為93%，中位PFS和OS分別為3個月和7.4個月。療效分析表明，ECOG評分為0～1以及治療出現高血壓與OS和PFS延長相關（P<0.05）。阿帕替尼作為三線治療EGFR野生型的晚期NSCLC患者的試驗[23]，ORR和DCR分別為16.7%和75%，中位PFS和OS分別為4.5個月和8.2個月，且具有可控的安全性。
　　3.2.4安羅替尼（Anlotinib）  安羅替尼（AL3818）是一種口服的新型小分子多靶點TKI，可強效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多個靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用。安羅替尼對比安慰劑單藥用于晚期NSCLC的三線或以上治療的Ⅱ期臨床研究[24]，安羅替尼組對比安慰劑mOS（9.3個月vs 6.3個月），且安羅替尼組的OS有延長的趨勢，ORR（10.0% vs 0%），DCR（83.3% vs 31.6%）。 　　3.2.5 Nintedanib  Nintedanib是一種口服的新型小分子多靶點TKI，可強效抑制VEGFR 1-3、PDGFR α和β，FGFR1-3以及Src家族、RET和FLT3等多個靶點。在LUME-Lung 1[1]試驗中，Nintedanib加多西他賽對比多西紫杉醇聯合安慰劑治療既往接受過治療的NSCLC患者，實驗組開始一線治療后9個月內進展的腺癌組織學患者的OS顯著改善（10.9個月 vs 7.9個月），但更易出現3級或更多不良事件。在LUME-Lung 2[25]試驗中，培美曲塞聯合Nintedanib或安慰劑治療復發或難治性晚期NSCLC患者，在一線化療后，實驗組可顯著延長PFS（4.4個月vs 3.6個月），OS無顯著差異（12.0個月vs 12.7個月），但具有可控的安全性。
　　3.3直接以內皮細胞為靶點的抗血管生成治療  沙利度胺（Thalidomide，反應停）近年研究發現，沙利度胺具有抗腫瘤血管生成活性，故被用于腫瘤研究。在一項沙利度胺聯合化療治療晚期NSCLC的臨床試驗[26]，實驗組采用NP方案+沙利度胺治療，對照組采用NP方案化療。結果顯示，實驗組和對照組的有效率分別為51.5%和36.4%，差異無統計學意義（P>0.05）。中位疾病進展時間（TTP）（6.0個月vs 3.6個月），治療組的中位TTP顯著延長（P=0.0005）。沙利度胺與NP方案具有協同作用，不增加治療后不良反應的發生率。在另一項在評估厄洛替尼和沙利度胺聯合治療對獲得性厄洛替尼耐藥的晚期NSCLC患者的療效和毒性初步研究[27]，ORR和DCR分別為7.7%和38.5%。沙利度胺能夠逆轉厄洛替尼獲得性耐藥，具有7周的中位無進展生存期。
　　3.4應用內源性血管生成抑制劑抑制新生血管生成  重組人血管內皮抑制素（endostatin，endostar，恩度）是通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，從而阻斷腫瘤的營養供給，達到抑制腫瘤增殖或轉移目的。在一項恩度聯合同步放化療（CCRT）治療Ⅲ期NSCLC患者Ⅱ期試驗[28]，總有效率為77%，中位PFS為9.9個月，中位OS為24.0個月。1年、2年和3年的局部控制率分別為75%、67%和51%，PFS率分別為48%、27%和16%，OS率分別為81%、50%和30%。在另一項恩度聯合紫杉醇、卡鉑和放療治療不可切除的局部晚期NSCLC的Ⅱ期研究中[29]，加入恩度的總有效率為76%，中位PFS為10個月，中位OS為14個月，但是恩度作為一線治療聯合化放療對NSCLC患者生存的真實影響尚待確定。
　　4總結與展望
　　肺癌是一種惡性程度較高的腫瘤，其發生、發展及轉移與血管生成密切相關，抗腫瘤血管生成治療在肺癌中取得的成就給肺癌有效治療帶來曙光。對于晚期非鱗NSCLC，貝伐珠單抗聯合化療作為一線治療可以延長無驅動基因突變的NSCLC患者的生存。在二線治療中，Nintedanib聯合多西他賽可延長晚期NSCLC患者PFS并改善非鱗NSCLC患者的OS。Ramucirumab聯合多西他賽在晚期NSCLC患者二線治療中可以延長任何組織學類型腫瘤的OS和PFS。在晚期NSCLC三線治療上，目前研究的血管靶向TKIs如索拉菲尼、Vandetanib等可顯著提高患者PFS，但OS并無顯著提高，但阿帕替尼和安羅替尼組的OS有延長的趨勢，沙利度胺可以作為逆轉厄洛替尼獲得性耐藥的有用候選藥?？寡苌伤幬镆殉蔀橥砥贜SCLC的標準治療方案之一，但仍有諸多問題需要解決：①如何篩選優勢人群。目前多個實驗樣本量較小，還需更多臨床試驗結果和大樣本量的隨機對照臨床試驗來進一步探索晚期NSCLC抗血管生成藥物治療潛在的優勢人群。②如何識別預測性分子生物標志物。血管生成抑制劑如佐劑的抗腫瘤活性或在其他情況下為新輔助治療，將抗血管生成治療與免疫治療，EGFR-TKIs等治療結合。預測對血管生成抑制劑的反應的分子生物標志物仍然是優化這些藥物獲得臨床益處的重要目標。迄今為止，還沒有預測對貝伐珠單抗、Ramucirumab或Nintedani等反應的有效生物標志物。③促血管生成因子可能具有免疫抑制活性，并且已經提出抗血管生成劑可以刺激免疫系統，而免疫療法也可以抗血管生成。因此，結合免疫療法和抗血管生成治療可能有一個協同作用可以提高兩種療法的療效。
　　總之，有必要進行額外的轉化研究，尋找可以預測抗血管生成藥物反應的特異性反應標志物以確定更優化選擇，從而獲得更大的臨床獲益。同時，如何將抗血管治療與靶向治療或免疫治療聯用，研究抗血管生成治療藥物及其在NSCLC進展之后維持的創新組合及個體化的精準治療，這些問題仍有待于未來的臨床研究。
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　　收稿日期：2018-12-18;修回日期：2019-1-29
　　編輯/楊倩
　　作者簡介：楊瓏靜（1991.1-），女，四川成都人，碩士研究生，住院醫師，主要從事肺癌的臨床診治及研究
　　通訊作者：張獻全（1965.6-），男，重慶人，教授，博士，重慶市醫學會腫瘤專委會副主任委員、重慶市抗癌協會腫瘤專委會副主任委員，主要從事腫瘤耐藥機制、信號轉導和分子靶向治療方向的研究
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