小細胞肺癌靶向藥物治療進展

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　　【摘要】 小細胞肺癌（SCLC）是一種肺神經內分泌腫瘤，占肺癌總數的15%～20%，其特點是惡性程度高，容易出現轉移，大多數病例確診時已為晚期，預后差，化療、放療是其主要的治療方法，而且處以平臺期。早期的治療反應比較好，之后會出現耐藥導致病情進展，再次治療效果差，所以需要新的有效的治療方法。隨著非小細胞肺癌靶向藥物治療的興起，也相繼研發出一些針對小細胞肺癌的靶向藥物，如基因遺傳、血管生成、凋亡通路等抑制劑。本文主要對小細胞肺癌靶向藥物治療進展作一綜述。
　　 【關鍵詞】 小細胞肺癌; 靶向藥物; 治療策略; 惡性腫瘤
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.12.088 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）12-0-03
　　 Advances in Targeted Drug Therapy for Small Cell Lung Cancer/ZHOU Yi.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（12）：-188
　　 【Abstract】 Small cell lung cancer（SCLC） is a kind of lung neuroendocrine tumor，about 15% to 20% of the total lung cancer，its characteristics are high degree of malignancy，easy to metastasis，most cases have been diagnosed as late，poor prognosis，chemotherapy，radiotherapy is the main treatment method，but also in the platform period.The early treatment response is relatively good，and then drug resistance will lead to the progression of the disease，and the treatment effect will be poor again，so new and effective treatment is needed.With the rise of targeted drug therapy for non-small cell lung cancer，some targeted drugs have been developed for small cell lung cancer，such as inhibitors of genetic inheritance，angiogenesis and apoptosis pathways.This article reviews the progress of targeted drug therapy for small cell lung cancer.
　　 【Key words】 Small cell lung cancer; Targeted drugs; Treatment strategy; Malignant tumor
　　 First-author’s address：The Seventh Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Wuzhou Workers’ Hospital，Wuzhou 543001，China
　　 肺癌在各種惡性腫瘤的發病率和死亡率中均居首位，小細胞肺癌在肺癌中所占比例不大，但其惡性度極高，生長迅速，容易出現復發和轉移。通常誘發的原因有吸煙、環境污染、遺傳等[1]，一般難以早期發現，能手術治療的比較少，主要治療手段是傳統的化療、放療，近年來也有應用靶向藥物治療小細胞肺癌的臨床研究。本文對小細胞肺癌靶向藥物治療進展綜述如下。
　　1 抗體-藥物偶聯物
　　 抗體-藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）可以特異性識別腫瘤細胞表面的抗原，并靶向殺死腫瘤細胞，其中主要是通過本身攜帶的高效小分子細胞毒藥物[2]。運用這樣的組合形式，可以解決單克隆抗體單獨使用所產生的部分限制，同時還可以減少細胞毒性藥物對正常細胞的毒性。實際上，多個研究結果表明，ADC化合物輸送效應分子到目標細胞的比例遠小于1%，樂觀估計也只有1.5%。很多人對這個數字比較失望，即使如此，該藥的靶向性仍然遠遠高于傳統的系統給藥模式，不良反應發生率也明顯低于傳統藥物，臨床已經證明，目前的ADC藥物已經為患者帶來很好的療效，那么新一代ADC藥物將可能更好，基因泰克和輝瑞等公司已經出臺了相關研究計劃，試驗結果振奮人心，由此可以看出抗體-藥物-偶聯物對治療小細胞肺癌很有前景[3]。
　　1.1 Roval-T
　　 Rova-T（抗體-藥物共軛體），其中的抗體部分可識別腫瘤細胞，同時將細胞毒性藥物傳送到腫瘤內部，進而定向殺傷腫瘤細胞。初期的研究結論為Rova-T對治療小細胞肺癌的效果很好[4]。有研究顯示，74例復發SCLC患者中，在可評估療效的61例患者中有25%的患者獲得完全緩解（CR）或者部分緩解（PR），72%的患者至少達到穩定（SD）[5]。Rova-T對小細胞肺癌患者有明顯的療效，Rova-T在未來很有可能是治療小細胞肺癌患者的新的選擇。
　　1.2 Sacituzumab Govitecan
　　 Sacituzumab govitecan（IMMU-132）是人源化的抗Trop-2單克隆抗體（hRS7）與伊立替康活性代謝產物SN-38的抗體藥物偶聯物。TROP-2是一種糖蛋白，在各種各樣腫瘤細胞表面的過度表達，包括卵巢癌、肺癌等[6]。SN-38是伊立替康的活性代謝產物，由于毒性高、溶解度低等原因，所以SN-38不可以立刻應用于患者。運用腫瘤細胞表面的TROP-2的表達識別腫瘤細胞，同時將細胞毒性藥物傳送到腫瘤內部，進而定向的殺滅腫瘤細胞[7]。有研究顯示，53例患者中，腫瘤縮小的患者有61%，中位無進展生存期（mPFS）3.8個月，mOS7.0個月[7];應用IMMU-132治療的患者有一線的含鉑方案治療失敗的患者、二線的拓撲替康治療失敗的轉移性小細胞肺癌。 　　1.3 Promiximab-duocarmvcin
　　 promiximab是一種新的抗CD56抗體，有很好的親和力、內在化、特異性等特征，應用二硫鍵可以使promiximab與有效的DNA烷化劑duocarmvcin共軛。CD56是一種在小細胞肺癌上高表達的細胞表面標記物，是有希望治療這一惡性腫瘤的治療靶點[8]。有研究表明，promiximab-duocarmycin在小細胞肺癌異種移植模型中有非常好的效果，可作為治療小細胞肺癌的一種新的靶向治療方式[9]。
　　2 PARP抑制劑
　　 DNA損傷應答途中起到關鍵作用的酶為PARP，PARP可以捕捉到DNA的PARP1，阻擋多聚ADP核糖鏈、PARP1從DNA釋放，從而影響DNA修復。PARP 1和PARP 2的有效抑制劑為veliparib[10]。有研究表明，veliparib聯合EP方案治療小細胞肺癌有較好的療效，128例ED-SCLC患者，EP方案聯合veliparib或者安慰劑的mPFS分別為6.2個月和5.6個月，mOS分別為10.2個月和9.0個月，聯合化療組3～4級血液學毒性的發生率更高[11]。PFS的分層分析發現聯合治療更有益于LDH升高的男性患者。另外DNA修復缺陷的腫瘤理論上有著更加高的基因突變負荷，可以形成很多的新抗原，如果未來將PARP和免疫檢查點抑制劑相結合，治療效果可能會更好。
　　3 Aurora激酶抑制劑
　　 通過動物模型可以發現MYC異常的SCLC對Aurora激酶抑制劑非常敏感，可以調節細胞有絲分裂的關鍵激酶是Aurora家族，Aurora激酶的轉錄調節因子為MYC，可以調節Aurora激酶的表達[12]。通過研究發現抑制MYC活化可以影響小細胞肺癌的生長，靶向MYC非常有可能成為治療這類肺癌的方法[13]。Aurora激酶抑制劑Alisertib具有選擇功能，對于復發的SCLC來說，其抗腫瘤效果以及TPT單藥化療的效果基本一致。有研究顯示，PTX單藥與Alisertib聯合PTX二線治療比較，PFS改善不大，分別為3.29個月及2.20個月，但是在MYC高表達的患者中，Alisertib聯合PTX能夠顯著改善PFS[14]。
　　4 抗凋亡的蛋白抑制劑
　　 細胞凋亡是指為維護內環境穩定，由基因控制的細胞自主的程序化死亡?？沟蛲龅鞍譈cl-2基因在抑制細胞凋亡的過程中非常重要[15]。有研究顯示，39例進展期SCLC患者，單藥口服Navitoclax后，發現其中只有2.6%的患者臨床癥狀有所減輕，其中23%的患者臨床癥狀沒有改變，40%的患者臨床癥狀加重。根據對患者的生存情況分析，中位無進展生存期（mPFS）是6周，中位總生存期（mOS）是12.8周[16]。但此研究發現患者血漿中pro-GRP水平和Bcl-2腫瘤標記物的復制數相關，所以，未來臨床試驗要尋找具有預測療效的特異性標志物，進而對患者的用藥進行指導[17]。
　　5 潛在的治療靶點
　　 對于某些SCLC可以分析和定位其特定的基因位點，這些潛在的治療靶點可以為臨床用藥提供指導，例如EZH2、NFIB、TCP1（CCT）這些均為在臨床試驗階段的治療靶點[18]。以前很多的研究都以靶向藥物來抑制某些基因的改變為目標，但是現在的研究發現只使用單獨的靶向藥物治療效果比較差，同時也發現了通過多種聯合治療的優點，主要體現在耐藥和預防復發方面[19]，但缺點是增加了藥物的毒性。
　　 基因EZH2是一種定位于人q35位點染色體上的多巰基因（PcG），多巰基因家族對于人體發育具有重要的遺傳調控作用，可以使一些沉默基因沒有表達能力，而且可以修復DNA[20]。大多數的小細胞肺癌患者都存在RB1/E2F信號傳導異常的情況，這種異常的信號傳導途徑在國際上也是得到認可的[21]。對于下游EZH2基因的被動激活，一般都是由于RB1位點的缺失或者E2F位點的異常擴增導致[22]。因此選擇EZH2作為小細胞肺癌的治療靶點是可行的，然而，目前還沒有相關的臨床試驗結果。
　　6 抗血管生成藥物
　　 血管生成可以加速新生異常血管網的產生，從而改變腫瘤微環境，所以血管生成在癌細胞的轉移和生長過程中起著非常關鍵的作用[23]?？寡苌伤幬锟梢允宫F有的腫瘤血管退化，從而切斷腫瘤細胞生長所需氧氣及其他營養物質;使存活的腫瘤血管正?；?，降低腫瘤組織間壓，改善化療藥物向腫瘤組織內的傳送，提高化療效果;抑制腫瘤新生血管生成，從而持續抑制腫瘤細胞的生長和轉移，最終達到抑制腫瘤生長的作用。目前抗血管生成類藥物有貝伐珠單抗（Bevacizumab）、阿帕替尼（Apatinib）、舒尼替尼（Sunitinib）、安羅替尼（Anlotinib）。這類藥物在直腸癌和NSCLC等實體腫瘤的治療中取得一定的療效[24]。
　　 貝伐珠單抗（Bevacizumab），在治療小細胞肺癌方面有一定的效果。有數據表明，該種藥物雖然使PFS有明顯的延長，但是對OS沒有獲益[25]。所以需要深入的研究探討抗血管生成藥物是否是治療小細胞肺癌的最好方案。
　　 阿帕替尼是一種抑制VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，有資料表明阿帕替尼在三線及三線以上的小細胞肺癌治療中有一定的效果，DCR達81.81%，ORR達18.2%，中位PFS為2.8個月。
　　 安羅替尼（Anlotinib）是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤生長及抗腫瘤血管生成作用。目前這種藥物在三線及三線以上的小細胞肺癌患者中進行臨床試驗，我國學者程穎團隊做的一項安羅替尼治療小細胞肺癌三線及以上的臨床研究顯示出非常好的效果，與安慰劑治療相比，DCR為71.6%和13.2%，PFS為4.3個月和0.7個月，OS為7.3個月和4.9個月。最終的多中心臨床數據還需要進行統計[26]。 　　7 RNA聚合酶Ⅱ抑制劑
　　 2018年8月6日，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予Lurbinectedin（PM1183）孤兒藥稱號，用于治療小細胞肺癌患者，該藥物是RNA聚合酶Ⅱ抑制劑，在腫瘤細胞轉錄過程中通常會過度活化，使得腫瘤細胞在有絲分裂中畸變、凋亡，最終減少細胞增殖。2018年ASCO年會公布數據顯示該藥治療化療后進展的小細胞肺癌患者，疾病整體緩解率（ORR）達39.3%，中位總生存期（OS）11.8個月，取得了不錯的療效。
　　8 小結與展望
　　 隨著精準醫學的發展及對小細胞肺癌的深入研究，靶向治療有望成為治療小細胞肺癌新的突破點，現在已有一些靶向藥物投入到臨床試驗中，如表觀遺傳、血管生成、凋亡通路等抑制劑[27]，這些靶向藥物在臨床試驗之前都顯示出了它們的抗腫瘤活性。通過對腫瘤常見的信號通路進行深層次研究，發現靶向抑制特別指定的通路可起到殺傷腫瘤細胞的作用[28]，可見靶向藥物的聯合治療效果很好。從最近幾年的研究也可以看出對某些腫瘤靶向免疫治療的效果非常好，同時也發現靶向藥物有激活免疫反應的作用[29]。靶向免疫治療使抗腫瘤免疫反應得到提升，同時可以使靶向藥物更好地發揮相應的作用，為了達到縮短免疫治療的時間，可以靶向治療和免疫治療聯合使用[30]，該聯合治療在小細胞肺癌中也顯示出比較好的效果，我們有理由相信未來靶向藥物可以很好的應用于小細胞肺癌治療中。同時，識別真正適合某種藥物治療的人群同樣至關重要，以達到精準化、個體化治療，這也是今后研究的重要方向之一。
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