抗腫瘤藥物的臨床應用進展
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[摘要] 本文綜述和分析近年來抗腫瘤藥物的臨床應用現狀和研究新進展，傳統的細胞毒類藥物包括烷化劑類藥物、抗代謝類藥物、金屬鉑類藥物、抗腫瘤激素類藥物和抗腫瘤抗生素等由于其使用價值在臨床上仍享有一定的地位，不過因為其治療的局限性以及不良反應的危害，新開發的藥物、分子靶向藥物和抗腫瘤植物藥在某些領域正逐步取代其位置，成為治療的首選。隨著臨床應用的不斷發展，新的腫瘤治療藥物如海洋來源藥物、抗腫瘤中草藥等將在未來一段時間內得到進一步開發。
[關鍵詞] 抗腫瘤藥物;細胞毒類藥物;分子靶向藥物;抗腫瘤植物藥;海洋來源藥物
[中圖分類號] R979.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2019）09-0164-05
[Abstract] This paper reviews and analyzes the clinical application status and research progress of anti-tumor drugs in recent years. Traditional cytotoxic drugs including alkylating agents， anti-metabolites， metal platinum drugs， anti-tumor drugs and anti-tumor drugs still enjoy a certain status in clinical practice because of their use value. However， due to the limitations of their treatment and the harm of adverse reactions， newly developed drugs， molecular targeted drugs and anti-tumor botanical drugs are gradually replacing in some fields. Their position has become the first choice for treatment. With the continuous development of clinical applications， new cancer treatment drugs such as marine-derived drugs and anti-tumor Chinese herbal medicines will be further developed in the future.
[Key words] Anti-tumor drugs; Cytotoxic drugs; Molecular targeted drugs; Anti-tumor botanicals; Marine-derived drugs
惡性腫瘤是人類生命的潛在殺手，嚴重危害人們的健康生活。根據世界衛生組織報告，全世界惡性腫瘤的發病率和死亡率正逐漸上升，每年新發1000萬惡性腫瘤患者，有600～700萬人死于該病，占總數的12%，成為人類死亡的第二位原因。在我國惡性腫瘤的類型主要有肺癌、胃癌、肝癌、結直腸癌和乳腺癌，其致病原因包括空氣污染、吸煙、不良生活習慣、食品添加劑和藥物濫用等環境及生活因素。近年來，隨著科學技術的發展，腫瘤化療取得了一定的進展，腫瘤患者的壽命明顯延長，如在白血病 、惡性淋巴瘤等方面，但對大多數實體瘤仍沒有有效的辦法。科研工作者們逐漸意識到要想有所突破，必須從腫瘤發生發展的機制入手才能從根本上解決問題?？鼓[瘤藥物也從傳統的細胞毒藥物，逐步向作用于多靶點及探索各種天然的新型藥物發展。根據現在腫瘤治療的臨床常用分類，本文對抗腫瘤藥物的應用狀況和研究進展陳述如下。
1 烷化劑類藥物
在各種抗腫瘤藥物中，烷化劑是使用較早的一類重要抗腫瘤藥，包括烷基類、芳基類、磷酰胺類等多種化合物，由于合成簡單，成本較低，在腫瘤治療中占有較高地位。其結構通常分為烷基化和載體兩部分，烷基化部分是抗腫瘤的活性功能基團，能與機體細胞的核酸結合而使癌細胞受到抑制、破壞，載體部分可以改變藥物在體內的吸收、分布等藥動學性質，從而影響藥物的選擇性、毒性和抗腫瘤活性[1]。代表藥物包括氮芥、美法侖、環磷酰胺和卡莫司汀。我國自行研制的烷化劑有N-甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等[2]。大多屬于前藥，在體外無活性，在體內經P450氧化、分解而產生作用，為細胞周期非特異性藥物。在臨床上分別對惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有一定療效。為克服選擇性差、治療效率低、不良反應大以及易產生耐藥等缺點，正在研發的同系物有針對缺氧細胞的選擇性細胞殺傷劑、生物降解型的亞硝脲氮芥聚合物以及在腦癌手術后附于腫瘤周圍持續發揮作用的阿多來新（adozelesin）111、卡折來新（carzelesin）121等藥物。
2 抗代謝類藥物
2.1胸苷酸合成酶抑制劑
氟尿嘧啶是臨床上應用最廣的抗腫瘤藥物之一，通過防止嘧啶類核苷酸的形成而干擾DNA的合成來殺傷癌細胞，臨床上主要用于治療乳腺癌、消化道癌、卵巢癌和原發性支氣管肺腺癌等[3]。不良反應主要是胃腸道反應和骨髓抑制。作為一種新型的氟嘧啶氨基甲酸酯類，卡培他濱口服快速吸收，選擇性地作用于高表達胸腺嘧啶磷酸化酶（TP），發揮抗腫瘤作用。主要用于乳腺癌、結直腸癌及其他實體瘤。推薦劑量為2510 mg/（m2·d），已核實，正確分兩次口服，連用14 d，休息7 d。其對正常細胞影響小，不良反應輕，安全性好，可接受院外治療，用藥方便、經濟，能提高患者的生存質量，應用前景廣泛[4]。 2.2 DNA聚合酶抑制劑
阿糖胞苷的水溶性脫氧胞苷衍生物吉西他濱（gemcitabine）是一種新的細胞毒類藥物，代謝后生成有活性的二磷酸吉西他濱和三磷酸吉西他濱，兩者對DNA合成所必需的蛋白酶產生抑制。其治療效果與異環磷酰胺、順鉑、絲裂霉素等相若，臨床上與其他藥物聯合用于治療卵巢癌（聯合卡鉑）、非小細胞肺癌（聯合順鉑）、乳腺癌（聯合紫杉醇）。作為非小細胞肺癌的一線藥物之一，也是目前治療晚期胰腺癌的金標準，具有高緩解率、低副作用和延長生存期等優點，特別是能提高患者的生存質量。多項研究證明，吉西他濱即使緩解率不高，其生存質量還是明顯改善。且吉西他濱給藥方便，門診使用更符合藥物經濟學原則，在腫瘤治療中的這些特性完美地體現了人性化的理念[5]。
2.3 葉酸拮抗劑
二氫葉酸還原酶（DHFR）能催化二氧葉酸還原成四氫葉酸，為合成DNA所必須的胸腺嘧啶脫氧核苷提供一碳單元。由于DHFR抑制劑的結構與DHFR的底物相似，能選擇性地與DHFR結合，阻礙葉酸代謝，干擾DNA和蛋白質的合成，產生抗腫瘤作用[6]。甲氨蝶呤是最早用于臨床的葉酸拮抗劑，毒副作用大，易產生耐藥性。經研究證實抗腫瘤新藥培美曲塞不僅在動物試驗或臨床前細胞，還是臨床試驗對葉酸代謝過程中的多個靶點均具有顯著的活性。臨床用于治療肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃腸道癌等，未來有望成為惡性胸膜間皮瘤的標準治療。為減輕毒副作用，增加患者的依從性，可以適當補充葉酸和（或）維生素B12[7]。隨著研究的深入，還會得到更多意想不到的結果。
3 金屬鉑類藥物
3.1順鉑
順鉑作為第一代的金屬鉑類藥物具有廣譜、高效的特點，與細胞核內的DNA分子結合，非特異性地抑制細胞周期，從而發揮抗腫瘤作用，抗腫瘤活性可達60%以上。對一些其他化療藥物不敏感的腫瘤可以取得較好效果。其不良反應主要為嘔吐和腎功能損傷，鑒于其毒副作用的特殊性，臨床上常與其他化療藥物聯用，減少其副作用。并且聯用不會產生交叉耐藥，有利于聯合治療的效果。如順鉑與環磷酰胺聯合治療對P388、成骨肉瘤、L1210等腫瘤有協同作用，或與其他治療方式如放療結合，幫助放療增敏。
3.2 卡鉑
卡鉑在體內分布與順鉑類似，在腎、肝中濃度最高，其化學性質比較穩定，水溶性是順鉑的16倍，對消化系統和腎臟的不良反應要低，但有骨髓抑制，可以通過自身移植或用刺激因子防止。藥效機制與順鉑類似，可以替換順鉑。由于其水溶性較強、半衰期較短，治療效果降低。研究人員常通過改變其劑型等方面增加療效，如長效緩釋卡鉑，能夠在腫瘤部位聚集并釋放，維持較長時間的有效血藥濃度，對患者的生存質量有極大的改善。
3.3 奧沙利鉑
奧沙利鉑（oxaliplatin）溶解性和穩定性良好，作用范圍廣，部分與順鉑產生交叉耐藥，是第一個用于結直腸癌的鉑類藥物，尤其對中晚期患者效果較好。不良反應主要為嘔吐和骨髓抑制等，超劑量產生神經毒性。臨床主要用于乳腺癌、卵巢癌、腸癌及肺癌等，與5-氟尿嘧啶、環磷酰胺及紫杉醇聯合有良好的協同作用。目前金屬鉑類藥物的研究開發比較活躍，作為第一個進入臨床試驗的口服鉑類藥物，沙鉑（satmplatin）與鬼臼素有協同作用，相比卡鉑，腎和神經毒性較低。采用28例肺癌患者以沙鉑為治療主體，日劑量120 mg/m2，連續給藥5 d，停藥2周后繼續用藥，結果11例患者（39%）得到緩解，中位進展時間為100 d，中位生存時間為211 d[8]。類似于卡鉑，還可用于化療后仍無效的專一性胰腺癌患者。
4 抗腫瘤激素類藥物
婦科腫瘤的發生與體內的激素水平有關，乳腺癌、卵巢癌、子宮癌等這些腫瘤部位有較多的雌激素受體分布，藥物通過受體阻斷拮抗雌激素的作用，從而有效治療這些腫瘤。以往他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）多用于晚期復發的乳腺癌和卵巢癌，近年也用于預防乳腺癌。對于TAM耐藥的乳腺癌患者，國外最近研發出一種抗雌激素新藥-GW5638，與TAM沒有交叉耐藥性。絕經期婦女的雌激素主要來源于雄激素，芳香酶抑制劑氨魯米特可特異性抑制雄激素轉化為雌激素，從而全面阻止雌激素的生成，同時也造成了對腎上腺皮質激素合成的抑制。針對芳香酶的選擇性合成了新型的選擇性抑制劑，如第一代藥物福美司坦（Formastane），第二代具有甾體結構的依西美坦（Exemestane）和普魯美司坦（Plomestane），第三代非甾體類的來曲唑（Letrozole）、阿那曲唑（Anastrozole）和伏氯唑（Vorozole）等。這些藥物選擇性高、療效顯著，且對腎上腺皮質激素的合成不會產生抑制，使患者的生存期得到相對延長[9]。
5抗腫瘤抗生素
5.1蒽環類抗腫瘤藥
拓撲異構酶Ⅱ（TopoisomeraseⅡ，TopoⅡ）能催化DNA雙鏈的斷裂和再連接反應，由于切斷DNA雙鏈使一段DNA通過切口，斷端按原位連接而改變DNA的超螺旋狀態。蒽環類藥物在相鄰的DNA堿基對之間插入，通過嵌入的形式可逆地結合 DNA 雙螺旋結構，結果使DNA -TopoⅡ復合物僵化以致 DNA斷裂，從而殺死腫瘤細胞達到治療作用。該類藥物于上世紀70 年代開始發展，代表藥物為多柔比星和柔紅霉素，前者主要用于治療急慢性白血病、惡性淋巴瘤及乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌等實體瘤，后者主要用于治療急性白血病，但兩者均有較強的骨髓抑制和心臟毒性。對其結構中的柔紅霉糖4’位羥基差向異構化得到表柔比星，半衰期短，毒性更低，累積量可為多柔比星的2倍。臨床用于治療白血病及淋巴瘤、軟組織肉瘤、乳腺癌、小細胞肺癌等實體瘤。其骨髓抑制和心臟毒性為多柔比星的25%[10]。
5.2博來霉素
博來霉素（Bleomycin，BLM）是一種氨基糖肽類天然產物，1966 年由梅澤濱夫從輪枝鏈霉的培養液中分離得到，相似成分還包括BLMA2（55%～70%）、BLMB2（25%～32%）以及平陽霉素、博安霉素等，統稱為博來霉素族抗腫瘤抗生素[11]。該藥能夠選擇性地誘導單鏈或雙鏈 DNA的斷裂，抑制腫瘤細胞 DNA 的合成和復制，促使腫瘤細胞變性、壞死。其在臨床使用已經50多年，對淋巴癌、鱗狀細胞癌、肺癌和睪丸癌等具有較好療效，對機體的免疫功能和骨髓無明顯抑制，主要產生肺纖維化的毒副作用。隨著臨床應用的推廣，博來霉素用于其他疑難癥，如治療銀屑病、尖銳濕疣、翼狀胬肉、眼瞼黃色瘤、血管瘤、鼻息肉等。 5.3 絲裂霉素C
從頭狀鏈霉菌培養液中分離提取得到一種廣譜抗腫瘤抗生素-絲裂霉素C，其作用機制為通過阻止細胞DNA的復制以及DNA的解聚，產生抗腫瘤作用[12]。臨床適用于消化道癌、肝癌、胰腺癌、惡性淋巴瘤、癌性胸腹腔積液、肺癌、乳腺癌、宮頸癌及絨毛膜上皮癌等，也具有抗纖維增生，治療難治性青光眼、翼狀胬肉等非癌性病癥[13]。
6分子靶向藥物
6.1 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑
EGFR作為一種跨膜受體，當與配體結合后發生磷酸化，結合細胞內的一些適配器分子，或與其他受體形成同源或異源二聚體，從而活化下游的一系列信號通路，這些通路的激活導致細胞的增殖、凋亡、侵入和轉移。已知多種實體瘤的發生均與腫瘤組織中EGFR異常活化有關。吉非替尼競爭性地與細胞表面的EGFR-TK催化區域Mg-ATP位點結合，使傳遞至細胞內的信號受阻，從而抑制細胞的增生和轉移，產生抗腫瘤的作用[14]。該藥于2005年2月在我國上市，其適應證為治療既往接受過化療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者[15]。此外還有抑制微血管的生成、調節細胞周期和增加化療敏感度的作用，在某些領域還能增強順鉑、卡鉑、草酸鉑、阿霉素、拓撲替康、ralitrexed、紫杉醇、紫杉醇酯、鬼臼乙叉苷以及干擾素的抗腫瘤作用[16]。
6.2 BCE-ABL抑制劑
約90%慢性粒細胞白血病（chronic myelogenous-leukemia，CML）患者的外周血細胞中可以檢測到異常的PH 染色體，在該染色體上形成新的BCR-ABL 融合基因序列。該基因編碼的 P210蛋白質增強酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）的活性，從而抑制細胞凋亡。隨著結構的剖析，對融合基因編碼的P210蛋白質等小分子的抑制，從而達到抑制酪氨酸激酶的活性[17]。由于伊馬替尼只對BCR-ABL 酪氨酸激酶起作用，而BCR-ABL在正常細胞中并不表達，所以其只抑制CML祖細胞的增殖[18]，同時對胃腸間質瘤、黑色素瘤及骨髓纖維化等也有一定療效。臨床證實BCR-ABL點突變的發生以致伊馬替尼不能與BCR-ABL 結合從而發生耐藥性，這促使人們研發第二代BCR-ABL抑制劑的熱潮，開發的新藥尼羅替尼[19]就是基于這一原理產生的。
6.3血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑
在癌細胞生長的刺激下，VEGF與特定的內皮細胞受體結合，導致血管生成及新血管的產生，為腫瘤組織供養。VEGF抑制劑通過阻斷這一過程，從而破壞腫瘤組織[20]。臨床上依維莫司（everolimus）和帕唑帕尼（pazopanib）用于腎細胞癌的治療，貝伐單抗（bevicizumab）具有人源抗體結構區和可結合VEGF的鼠源單抗的互補決定區的結構，用于治療非小細胞肺癌[21]。由于該類藥物的耐受性，停藥后可出現腫瘤的復發和轉移，以致治療無效。其不良反應包括血壓升高、傷口愈合延緩、出血、血栓、腸穿孔、心力衰竭及心臟病等。當前有些此類藥物會干擾其他細胞途徑的活性調節，關于其作用機制還不是很清楚。
6.4 表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）抑制劑
HER-2具有跨膜的酪氨酸激酶受體，其陽性表達與腫瘤細胞的發生、發展及預后關系密切，其中僅胞內配體結合區有酪氨酸激酶活性。Her-2 癌基因的擴增引起受體過表達，激活胞內區并在酪氨酸激酶位點上磷酸化，活化下游PI3K/Akt、MAPK通路，調控腫瘤細胞的增殖、分化、遷移和凋亡。曲妥珠單抗（trastuzumab）是一種人源化的單克隆抗體，作用機制為與腫瘤細胞膜上Her-2癌基因表達產物P185蛋白結合產生抗癌作用。目前臨床主要用于治療肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和腎癌等，具有抗瘤譜廣、高效低毒的特點。由于腫瘤細胞耐藥現象的產生，隨著對其抗腫瘤及腫瘤耐藥逆轉機制的深入研究，篩選出耐藥的靶向標志物，有助于制定聯合用藥方案，為Her-2 陽性腫瘤患者提供新的出路[22]。
6.5多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑
舒尼替尼是小分子的吲哚酮化合物，臨床用其L-蘋果酸鹽，抑制多個受體的RTKs活性，包括血小板生長因子受體（PDG-FR）α、β，血管內皮生長因子受體（VEGFR）1、2、3，KIT，FLT3和 RET。這些跨膜蛋白的功能異常與多種實體瘤和造血系統惡性腫瘤的發生發展相關。在其多靶向性及對靶點的強抑制作用的基礎上產生了廣譜的抗腫瘤活性，為一些常規手段無法治療的腫瘤提供了新的選擇。除了繼續深入研究舒尼替尼在轉移性腎細胞癌和GIST以外的其他多種腫瘤中的療效，臨床研究方向還包括探尋更有效合理的給藥方法及聯合化療藥物或與其他靶向藥物的序貫應用[23]。不過由于其不良反應廣泛 ， 在治療過程中應予以重視。
7抗腫瘤植物藥
7.1紫杉醇類藥物
紫杉醇（Pocilitaxcl）是1967年美國化學家 Wall等首先從太平洋紫杉（短葉紅豆杉，Taxusbrevifolia）樹皮中提取出來的單體二萜類化合物。作為唯一的促微管蛋白質天然抗腫瘤藥，其作用機制為通過抑制腫瘤細胞微管蛋白的合成，使微管蛋白聚合且不易解聚，從而抑制腫瘤細胞的分裂。臨床用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌及與艾滋?。╝cquiredimmune deficiency syndrome，AIDS）相關的Kaposi’S肉瘤[24]。因其來源極為有限，價值比黃金還貴6倍，推廣使用受到限制，可通過以下途徑解決資源問題：①組織培養和細胞培養;②利用基因工程提高細胞中紫杉醇的含量;③大量栽培紅豆杉藥用原料林;④尋找與紫杉醇作用機制相同的新型抗腫瘤藥，如埃坡霉素類化合物[25]。 7.2長春堿類藥物
長春堿類化合物是從夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿，其作用機制為與微管蛋白的結合抑制微管的聚合，使紡錘體產生受阻，干擾細胞的有絲分裂，從而抑制細胞的分裂和增殖。目前用于臨床的有長春堿、長春新堿、長春地辛及長春瑞賓，具有較強的抗腫瘤活性，也存在水溶性差、細胞毒性大等缺點。在提高療效的同時，為了解決這些問題，開發了新藥脫水長春堿。目前已完成Ⅰ期臨床試驗，臨床應加強進一步的研究及劑型的研發[26]。與同類藥相比，脫水長春堿的合成簡單，適于大規模工業化生產，應用前景被普遍看好。
7.3 喜樹堿類藥物
喜樹堿（camptothecin，CPT）于1966 年從珙桐科植物喜樹根皮中分離得到，結構中含有喹啉類生物堿內酯[27]。作為一種TopoⅠ抑制劑，可逆性地與TopoⅠ-DNA可裂解復合物結合，形成CPT-TopoⅠ-DNA三元復合物，使可裂解復合物趨于穩定，形成“路障”（road blocker），降低復制叉（replication fork）的進程，從而促使腫瘤細胞死亡。臨床上用于治療原發性肝癌、膀胱癌和大腸癌等，該藥及其半合成衍生物對卵巢癌和小細胞癌都有強效抑制作用，臨床使用效果明顯，已成為全球第三大抗癌藥物[28]。
8 其他
8.1 海洋來源的抗腫瘤藥物
大多海洋來源天然化合物均可以通過誘導細胞凋亡發揮抗腫瘤作用，其誘導機制多樣、涉及信號通路復雜。很多化合物除具有誘導細胞凋亡的活性外，還能通過自噬、抑制血管形成和誘導細胞壞死等途徑發揮抗腫瘤作用，對腫瘤細胞生長的抑制作用涉及了細胞死亡的不同環節[29]。Ecteinascidin-743是從加勒比海海鞘（Ecteinascidia turbinata）中分離提取得到的海洋生物堿，抗腫瘤活性相對較高，對多種腫瘤細胞如軟組織肉瘤、黑素瘤、白血病、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、結直腸癌、腎癌、前列腺癌、肺癌及非小細胞肺癌等有明顯抑制活性，是首個成功應用到臨床的海洋抗腫瘤藥物[30]。此類藥物高效低毒，選擇性高，未來的發展空間巨大。
8.2 抗腫瘤中草藥
鑒于合成藥物的較大毒副作用，天然藥物將受到大家的青睞，利用現代科學技術揭示中草藥的作用機制是抗腫瘤中草藥開發領域的重要研究熱點。許多中藥有抗突變作用，可用于腫瘤的預防和治療。冬凌草甲素、乙素以及大黃、人參、茯苓通過細胞毒作用損傷腫瘤DNA而有抗白血病的作用。淫羊藿苷通過升高細胞內Camp/cGMP比值對HL60細胞產生誘導分化作用以及丹參酮對人宮頸癌細胞株ME180誘導分化作用，均能抑制腫瘤細胞增殖。大蒜素抑制細胞株-人白血病細胞株K562和人大腸癌細胞株HR8348的增殖，使細胞停止于G2M期，而巴豆、人參皂苷、苦參、熊膽與葛根有效成分S86109等也有此作用[31]。其他如丹參、茯苓多糖、健脾益腎沖劑、莪術、白術等中藥有一定的免疫增強作用。此外，活血化瘀法、清熱解毒法、扶正培本法等這些中醫療法在腫瘤治療中也很常用。
綜上所述，幾十年來伴隨著一代又一代的科研工作者的不懈努力，抗腫瘤藥物研究已取得重大突破，腫瘤治療已提高到一個全新的水平。隨著生命科學的迅猛發展，人們對腫瘤的認識和防治將進入一個新的階段，在分子生物學、分子腫瘤學、藥物基因組學不斷發展的今天，我們不僅要發揮傳統藥物的余光余熱，還將致力于尋找高效低毒的天然藥物，針對新靶點藥物的開發以及探索新的治療方法等多途徑的研究，讓惡性腫瘤從治療逐漸走向根治。相信通過大家的艱苦奮斗，在不久的將來這一夢想終將成為現實，在人類的疾病史上創造屬于自己的里程碑。
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[基金項目] 浙江省醫藥衛生科技計劃B類（2015KYB436）
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