靶向藥物赫賽汀治療轉移性乳腺癌的研究

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　　摘要：乳腺癌為女性常見惡性腫瘤之一，為女性常見癌癥第2大死因。乳腺雖不屬于人體不可或缺的器官，且原位癌也不致命，隨著病情進展速度逐漸加快，癌細胞后期發展至脫落會轉移，侵犯至患者心、腦等重要臟器器官，危害患者生命健康?，F階段對乳腺癌相關治療措施包括手術、放療、化療及內分泌治療等。赫賽汀以癌細胞作為靶點，能進一步抑制轉移性乳腺癌發展，本文就近年來所報道的文獻結合我院實際開展情況進行以下總結，為后續臨床工作者提供理論參考。
　　關鍵詞：轉移性乳腺癌;赫賽汀;靶向藥物
　　中圖分類號：R737.9                                 文獻標識碼：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.015
　　文章編號：1006-1959（2019）09-0045-03
　　Abstract： Breast cancer is one of the common malignant tumors in women， and it is the second leading cause of cancer in women. Although the breast is not an indispensable organ of the human body， and the cancer in situ is not fatal， as the disease progresses， the speed of the cancer gradually increases， and the cancer cells will metastasize and metastasize to metastasize， invading the vital organs of the heart and brain of the patient， and harming the patient. Life is healthy. Current treatments for breast cancer include surgery， radiotherapy， chemotherapy and endocrine therapy. Herceptin can further inhibit the development of metastatic breast cancer by using cancer cells as a target. This paper summarizes the literature reported in recent years and combines the actual development of our hospital to provide a theoretical reference for follow-up clinicians.
　　Key words：Metastatic breast cancer;Herceptin;Targeted drugs
　　乳腺癌（breast cancer）患者中有20%～30%患者以人類表皮生長因子受體2（HER2）基因擴增為表現，部分患者甚至存在編碼蛋白過度表現現象，提示乳腺癌因浸潤性較強，患者治療、預后效果不佳[1]。隨著近些年來我國醫療技術不斷發展，赫賽汀等藥物逐漸應用于癌癥等疾病治療中，赫賽汀作為原癌基因HER2單克隆抗體，能有效判斷乳腺癌患者預后狀況，上述抗體應用于轉移性乳腺癌患者中起著積極作用，并且臨床相關治療措施干預中，效果顯著，能延長轉移性乳腺癌患者生存時間[2]。后續研究中表示，將赫賽汀輔助應用于化療中，療效佳，可有效控制疾病后續發展。赫賽汀聯合紫杉醇，每3周服用1次的用藥方式獲得國際醫學界公認，是用于治療轉移性乳腺癌患者一線有效方案[3，4]。本文就對赫賽汀藥物應用與轉移性乳腺癌患者效果進行以下綜述，現報道如下。
　　1 HER2及其檢測
　　HER2結構與表皮生長因子受體（EGFR）具有高度同源性，為EGFR中家族成員中第2號，分子量編碼為1個的185KD的跨膜糖蛋白受體，定位于染色體17q21上，編碼蛋白質又稱之為HER2，內部具有絡氨酸激酶活性，并參與至細胞生長調控、增殖及分化，作為現階段腫瘤表達標志物之一。HER細胞表面是以單體形式存在，并與人體里配體相結合，后續形成二聚體，因二聚體穩定性、活性相應突出[5]。HER2為HER家族中易形成二聚體單體，在系列反應過程中，形成異源二聚體、同源二聚體兩種類型，上述兩種聚二體因信息傳輸能力上相對應較強，作為整體信息傳輸主導載體，因此處于相對中心位置。在不同人體組織表達過程中，HER2所產生及表達水平會出現一定差異性，多數情況下為基因擴增引起。與非雌性激素一致，對細胞生長會產生依賴關系，對抗雌性激素藥物，如他莫昔芬，敏感性會相應降低[6-8]。
　　臨床常用檢測方法主要分為兩種：細胞膜上HER2表達水平檢測及細胞基因拷貝數量檢測。不同檢查方式確定HER2不同的狀態，在IHV和FISH上述兩種檢測方面同樣存在差異性。對國內外檢測水平總體評估，現階段尚無能準確、可靠反應細胞基因拷貝數量的檢驗技術，特別是對HER2狀態進行確定，需臨床結合實際情況進行選擇。有研究將這兩種檢測方式用于HER2檢測，檢測率均達到80%以上，上述結果證實兩種方式應用過程中存在一致性、有效性[9，10]，且隨著HER2水平表達情況不斷升高而增高。因此，為保證不同檢查方式中之間良好一致性，考慮指標過程中，會將檢測有效性作為首要重要指標。而從檢測過程中有效性、一致性兩方面著手，臨床實際應用過程中往往存在較多問題。免疫組織化學（IHC）檢測是目前應用最為廣泛的方法，是指將帶有顯色劑標志特異性抗體在組織細胞原位通過抗原抗體反應和組織化學呈色反應，對抗原進行定位、定性、定量測定技術，往往將免疫反應特異性、組織化學可見性巧妙結合，利用顯微鏡、放大鏡放大作用觀察各種抗原物質。與FISH比較，FISH因重復性效果突出，因此，ISH結果難以確定時，可通過FISH作為輔助性檢測方式和手段。實際開展應用過程中，FISH使用期間能克服ISH存在不足，如定量評分系統等，因此，將上述兩種檢查方式相結合能提高檢測準確性，醫學研究者同樣可依據患者實際狀況合理選擇檢測方式。 　　2赫賽汀劑量選擇和安全性
　　2005年赫賽汀被作為HER2陽性乳腺癌患者的標準藥物，起作用與年齡之間無關。其應用過程中，總體安全性良好，不良反應較多，常見為心臟毒性。NCCN指南中提出，對年齡偏大且合并心臟疾病乳腺癌患者，應慎重考慮應用赫賽汀[11]。上述結論是源于臨床多種大型試驗結果，但實際上試驗中將老年患者排除入組標準，主要是由于老年乳腺癌患者藥物應用期間出現心臟毒性事件較多[12]。因此，赫賽汀實際應用過程中，對劑量選擇尤為重要，通過有效預防措施干預達到降低心臟毒性事件發生的目的。有研究應用赫賽汀輔助治療乳腺癌患者進行研究得出，其中約31.4%患者因心臟毒性未完成后續治療，非心臟毒性人數為7%，患者拒絕和經濟原因占26%，病情進展僅為6%[13]。結果證實，引起患者終止試驗主要因素為藥物毒性反應。因此，臨床推薦用量為4 mg/kg靜脈注射，1.5 h以內完成，后改為2 mg/kg靜脈注射，治療頻率為1周1次。上述劑量作為試驗開展過程中常規應用劑量，被臨床多數試驗證實具有良好耐受性。另有研究表明[14]，給予患者每3周1次8 mg/kg赫賽汀靜脈注射，之后改為6 mg/kg，后每3周進行1次藥物注射，并與紫杉醇等藥物聯合應用，對藥物整體耐藥性良好。通過每3周1次用藥，用藥方便、快捷，作為一類輔助化療措施，現階段僅在試驗階段，實際用藥干預需慎重選擇。
　　3赫賽汀聯合化療治療轉移性乳腺癌
　　3.1赫賽汀聯合蒽環類藥物  20世紀80年代，蒽環類藥物被臨床應用于乳腺癌術后輔助化療治療中具有顯著的療效，隨著近些年來新型藥物不斷涌現、多種治療模式并存循證醫學時代，對藥物各類療效、副反應應重新進行審視，仍然可發現，蒽環類藥物在乳腺癌術后化療中占據著重要地位，新輔助化療、晚期轉移性乳腺癌患者治療中同樣占據著重要地位。蒽環類藥物被臨床廣泛應用于各類惡性腫瘤化學治療藥物，其中乳腺癌治療中單藥有效率可達到38%～50%，并在乳腺癌患者綜合治療中占據著重要地位，為乳腺癌在內多種惡性腫瘤全身化療主要支柱。因此，蒽環類藥物作為HER2陰性早期乳腺癌患者輔助干預中常用治療方案之一，序貫曲妥珠單抗治療能大大改善HER2陽性乳腺癌患者預后。近些年來，蒽環類藥物逐漸被應用于乳腺癌等相關疾病治療中，常見為多柔比星、表柔比星、阿柔比星等。蒽環類藥物為一類抗腫瘤抗生素，通過微生物產生抗腫瘤活性化學物質，優勢為抗癌譜廣、臨床療效高，為現階段乳腺癌術后常用藥物。吡柔比星通過主動轉運機制進入細胞內，與細胞核相結合，阻止mRNA合成，抑制DNA復制，阻止腫瘤細胞分裂、增殖，對DNA后期合成腫瘤細胞敏感性較高[15]。與赫賽汀聯合應用，能進一步提高藥物應用效果，同時在治療過程中能提高藥物持續時間。赫賽汀聯合蒽環類藥物期間會造成一定心臟毒性，因此，臨床從安全角度上不建議將上述兩種藥物聯合應用[16]。
　　3.2赫賽汀聯合紫杉醇  現階段臨床治療轉移性乳腺癌患者中，赫賽汀聯合紫杉醇治療措施臨床認可度高，醫學研究證實[17]，上述治療方案應用于轉移性乳腺癌效果顯著，患者耐受性良好，臨床治療有效率為30%～40%。部分報道研究提示上述治療有效率高達60%。臨床治療有效率差異比較受到如用藥劑量、患者輸液時間等多種因素影響。研究表明[18]，若患者1周內維持高質量紫杉醇治療，患者治療有效率高達78%，對部分存在血液系統毒性患者治療干預中需予以干細胞支持。為達到上述效果，治療過程中需減少藥物所使用劑量，現階段尚無研究證實。赫賽汀作用于受體信號傳導通路，紫杉醇作用于HER2過度表達乳腺癌的生物學靶向治療，因此，有針對HER2受體的高純度重組DNA衍生人源化單克隆抗體。國外許多報道提示，單用赫賽汀治療HER2過度表達轉移性乳腺癌有較好效果，將紫杉醇聯合應用作用效果優于單用赫賽汀，赫賽汀作用于受體信號傳導通路，紫杉醇作用于微管系統。研究顯示導致HER2受體下調節抑制其磷酸化治療能增加對紫杉醇敏感性。另一方面指出，暴露于紫杉醇的乳腺癌細胞能產生HER2受體功能性上調節，促使腫瘤對赫賽汀抗增殖作用更為敏感。除此之外，赫賽汀聯合多西紫杉醇使用，兩者直接協同作用強，實際應用干預中，病情控制程度明顯，一項調查結果提示，歐美國家將多西紫杉醇聯合赫賽汀，特點為廣泛性、療效顯著升高，治療有效率高[19]。但治療期間仍然會存在明顯血液系統毒性，因此用藥聯合干細胞支持，期間需不斷減少用藥劑量，但現階段尚未進一步開展。
　　3.3赫賽汀聯合長春瑞濱  長春瑞濱作為長春花堿類第3代衍生物，因與微管蛋白之間具有高親和力，故可阻止微管蛋白聚合物形成，降低微管解聚，進一步使細胞分裂終止于有絲分裂中期，且起到阻滯腫瘤細胞復制、增殖作用。相關研究表明[20]，單藥治療晚期乳腺癌相關研究中，長春瑞濱作為治療療效偏高藥物之一，臨床既往治療為17%～36%，未治療有效率為40%～44%。赫賽汀與長春瑞濱聯合應用，具有一定協同作用，且研究顯示上述兩種藥物聯合應用具有一定療效。有研究顯示，兩種藥物聯合應用時臨床治療有效率高達84%，且上述治療耐受性良好，臨床療效較好，不良反應偏少，主要不良反應為骨髓抑制、消化道反應及肝臟損害，其中常見不良反應為骨髓抑制、白細胞減少及血小板減少為主，對血紅蛋白影響程度稍微較小。往往化療結束后常規予以粒細胞集落刺激因子，因此，患者未出現因粒細胞減少導致死亡事件發生。另一個顯著不良反應為胃腸道反應及肝功能損害，表現為惡心、嘔吐、食欲降低，但Ⅲ～Ⅳ度發生率較低，可能與聯合應用胃黏膜保護藥、止吐藥及保肝藥有關。因此，聯合化療方案實行干預過程中，如何有效降低化療藥物不良反應值得深入進一步研究。
　　4總結
　　HER2在乳腺癌患者中呈正相關，一旦表達陽性則反映乳腺癌具有更強浸潤性。對臨床適合使用赫賽汀治療轉移性乳腺癌患者來說，無論是應用單藥治療，協同用藥治療方式，均在臨床醫學研究中取得一定成果和證實。隨著現代醫療技術不斷發展與推進，上述治療措施干預過程中，將有更有價值的臨床研究為患者的治療提供參考依據。 　　參考文獻：
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　　收稿日期：2018-12-26;修回日期：2019-1-24
　　編輯/宋偉
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