氟喹諾酮類藥物在結核病治療中的研究
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摘要：氟喹諾酮類藥物是臨床治療中常用的抗生素種類，其抗菌譜較廣，且具有較強的殺菌效果。近年來，有許多國內研究發現氟喹諾酮類藥物對于肺結核桿菌的滅菌效果較好，因此，該藥物越來越廣泛地應用于肺結核的臨床治療，取得了較好效果的同時也存在著一定的不合理用藥情況，影響治療效果和患者身體健康。本文就近幾年來我國對于氟喹諾酮類藥物治療結核病的相關研究進展進行綜述，主要包括氟喹諾酮類藥物治療初治結核病、復治結核病和耐多藥結核病的應用效果以及不同種類氟喹諾酮類藥物對結核病的療效，為結核病的治療提供一定的參考和依據。
關鍵詞：氟喹諾酮類藥物;結核病;初治結核病;復治結核病;耐多藥結核病
中圖分類號：R978.1;R521 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.07.020
文章編號：1006-1959（2019）07-0064-03
Abstract：Fluoroquinolone is a commonly used antibiotic type in clinical treatment， and has a broad antibacterial spectrum and a strong bactericidal effect. In recent years， many domestic studies have found that fluoroquinolones have better sterilization effect on tuberculosis bacilli. Therefore， the drug is more and more widely used in the clinical treatment of tuberculosis， and it has achieved good results. Unreasonable medication， affecting the treatment effect and the health of the patient. This article reviews recent research progress in the treatment of tuberculosis with fluoroquinolones in China， including the application of fluoroquinolone in the treatment of newly diagnosed tuberculosis， retreatment of tuberculosis and multidrug-resistant tuberculosis， and the different types of fluoroquinolones for tuberculosis. The efficacy of the treatment provides a certain reference and basis for the treatment of tuberculosis.
Key words：Fluoroquinolone;Tuberculosis;Newly diagnosed tuberculosis;Retreatment of tuberculosis;Multidrug-resistant tuberculosis
結核?。╰uberculosis）是一種慢性的具有傳染性的疾病，其主要致病菌是結核桿菌，可侵入各個臟器，以肺部結核病最為常見。有流行病學相關研究發現[1]，近年來我國結核病的發病率呈逐漸增高趨勢，嚴重威脅著人們的身體健康，尋找科學有效的治療方式，提高疾病治愈率已經成為醫務人員關注和研究的重點問題之一[2]。臨床治療結核病主要是藥物治療和手術治療，其中以藥物治療最為常用，主要通過給予抗結核藥殺滅患者體內結核菌株，從而改善和治愈疾病。氟喹諾酮類抗生素是治療結核病的二線藥物，其種類較多，且不同種類的氟喹諾酮類藥物的抗菌譜、抗菌效果等均有一定差異[3]。因此，合理選擇氟喹諾酮類藥物對于提高結核病治療效果的意義重大，科學合理的用藥方案可促進病情的改善。本文就近幾年來我國對于氟喹諾酮類藥物治療結核病的相關研究進展進行綜述。
1氟喹諾酮類藥物的發展與藥物作用機制
氟喹諾酮類藥物在1962問世，經過數十年的發展，得到了不斷的更新和改進，形成了第二代、第三代、第四代氟喹諾酮類藥物，其細胞穿透力、脂溶性、殺菌效果、殺菌譜等功能均得到了提升[4]。目前常用的氟喹諾酮類藥物是第三代和第四代氟喹諾酮類抗生素，第三代有左氧氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星等，相對比第二代氟喹諾酮類藥物具有更強的殺菌能力和細胞穿透力，且抗菌譜增加。第四代主要有加替沙星、莫西沙星等，其抗菌譜相比第三代藥物更多更廣，且抗菌效果也大大增強。
氟喹諾酮類藥物進入人體后可作用于結核桿菌的DNA旋轉酶，介入DNA鏈中，促進DNA解旋，阻斷菌株DNA的復制和轉錄，從而達到殺菌作用。此外該類藥物還可進入巨噬細胞，與其他化療藥物的藥效互相協同，提升抗結核效果。經多項研究證實[5]，此類藥物具有較好的抗結核活性，對于肺結核桿菌的殺滅效果較強。氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星等第三代氟喹諾酮是WHO推薦的治療結核病的二線藥物。但近年來研究發現這幾種藥物對于抗結核的效果較差，其生物活性相對不足，因此目前臨床更常使用左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星進行治療，對于耐多藥性結核病也可取得較好的療效[6]。加替沙星可對患者的血糖產生影響，引發血糖代謝異常甚至嚴重糖尿病，因此使用率較低;而莫西沙星對于結核病的抗菌作用強大，可促進病情改善，縮短治療時間，且比加替沙星更為安全，但此藥物的價格較為昂貴，給患者帶來較大經濟負擔，因此臨床使用左氧氟沙星進行治療的情況較多[7]。 2氟喹諾酮類藥物治療初治結核病
初治結核病是指患者初次發病，未曾進行任何抗結核治療，其治療效果對于疫情控制具有重要影響，提高初治結核的治愈率、降低傳染性是控制結核病蔓延的有效措施。因此，合理選擇初治結核病患者的治療方案極其重要，如何縮短化療時間，提升痰培養轉陰率，進一步縮短療程一直是國內外學者們密切關注的一個問題。目前對于初治結核病的標準方案主要由利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四種藥物組成，具有經濟適用、療效較好的優勢。
有研究表明[8]，將氟喹諾酮類藥物加入抗結核治療的化療方案中，代替部分一線藥物可有效提升結核病的轉陰率和治療有效率。白英姝[9]使用氟喹諾酮類藥物聯合一線藥物對結核病進行治療，結果顯示治療組患者的治療有效率為97.90%，高于對照組的72.30%;治療組痰轉陰率為95.70%，高于對照組的48.90%，其研究結論表示氟喹諾酮類藥物聯合抗結核藥進行治療的效果較好，不良反應少。而在杜鵑等[10]研究中則認為應用含氟喹諾酮類藥物的化療方案與標準化療方案療效差異較小，該研究對兩組患者進行2個月的隨訪，結果顯示應用氟喹諾酮類藥物的患者與標準組患者的痰培養轉陰率差異并不明顯（P>0.05），但氟喹諾酮組患者不良反應發生率（5.45%）相對低于標準組（18.52%），由此得出結論，含氟喹諾酮類藥物的化療方案治療結核病的副作用相對較低。
氟喹諾酮類藥物作為抗結核二線藥物，主要用于對復治結核病和耐多藥結核?。∕ulti-drug resistant tuberculosis，MDR-TB）患者進行治療，目前對于氟喹諾酮類藥物治療初治結核病的具體療效仍然存在一定爭議，缺乏大樣本臨床研究，其治療安全性和有效性仍有待進一步考察，應盡量減少使用此類藥物治療初治結核病，但若患者對于標準化療方案難以耐受，則可酌情使用氟喹諾酮類藥物進行替換，以減輕患者的痛苦，提高患者治療的依從性。
3氟喹諾酮類藥物治療復治結核病、MDR-TB
復治結核病是指二次復發或初治無效的結核病，患者病情更為復雜，且更容易形成MDR-TB，相比初治結核病的治療難度更高。MDR-TB的發生與基因突變、藥物不合理聯用、用藥不規律等因素密切相關。近年來，MDR-TB的患者逐漸增多，常規一線治療藥物對于疾病的療效有所降低，且常規化療方案的副作用較大，患者可產生嚴重不適感，部分患者對于副作用不耐受或不接受，導致治療依從性較低，進一步增加了MDR-TB的出現。有資料顯示[11]，MDR-TB的患者約占結核患者總數的8%～10%。
王海燕[12]在臨床研究中分別采用2種氟喹諾酮類藥物對MDR-TB進行治療，結果顯示兩組患者均取得了較好的治療效果，治療有效率均達到了76%以上，且病灶吸收率較好（>78%），兩組患者的不良反應發生率無顯著差異，且均經過對癥治療后得到緩解，順利完成化療治療。氟喹諾酮類藥物是治療MDR-TB的主要藥物之一，是用藥方案的重要組成部分，在該疾病二線藥物中占據著核心位置。2016年，WHO推薦使用莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星治療MDR-TB，而我國防癆協會也早在2015年便將這3種藥物作為治療MDR-TB的核心藥物，可見其應用效果得到廣泛認可。
4不同類型的氟喹諾酮類藥物治療MDR-TB
氟喹諾酮類藥物可有效殺滅結核桿菌，對于支原體和衣原體等微生物的拮抗作用也較強，但不同類型氟喹諾酮類藥物的選擇仍具有一定爭議，各類型藥物的臨床安全性和有效性缺乏明確定論。熊先明等[13]在臨床研究中采用左氧氟沙星、莫西沙星聯合常規化療方案對MDR-TB患者進行治療，結果顯示加用莫西沙星治療的觀察組患者空洞閉合率（85.71%）、治愈率（88.57%）、病灶吸收率（82.86%）以及隨訪1年后的痰菌轉陰率（71.43%）均相對高于采用左氧氟沙星治療的患者，差異有統計學意義（P<0.05），兩組患者的不良反應發生情況差異無統計學意義。譚姣章[14]研究中發現莫西沙星治療MDR-TB的療效優于左氧氟沙星，且安全性相對較高，不良反應發生率少，與熊先明等[13]研究結果存在差異。
左氧氟沙星的主要作用機制是與旋轉酶亞基相結合，誘導DNA鏈的解離和松弛，從而抑制結核桿菌的復制和增殖，藥物與旋轉酶結合處有較大幾率引發基因突變，因此易產生耐藥菌，導致治療效果不理想。而莫西沙星則是通過抑制拓撲異構酶、促旋酶的活性，從而阻斷DNA的復制，抑制細菌增殖，其抗菌活性高，可與一線抗結核藥物形成協同作用，且發生基因突變的幾率相對較低，耐藥率較低，因此更適合應用于MDR-TB的治療[15]。
5氟喹諾酮類藥物的耐藥性
耐藥性是導致結核病治療難度高的主要原因，因此，臨床治療時應盡可能地選取抗結核敏感性較高的藥物。近年來，對于抗生素的過度使用導致耐藥性病菌的出現率越來越高。氟喹諾酮類藥物作為治療結核病的主要藥物之一，隨著其用量和應用范圍的增加，其耐藥性也呈逐漸增高的趨勢，極其不利于病情的治療和藥效的發揮[16]。
氟喹諾酮類藥物不會與其他藥物產生耐藥性，但同類型藥物之間的耐藥性存在差異，且不同藥物之間存在交叉耐藥性，在進行臨床治療時應依據藥品耐藥性進行合理選擇。如部分患者對氧氟沙星具有較高耐藥性，而對莫西沙星具有較高敏感性，可選用莫西沙星進行治療，若患者對于第四代氟喹諾酮具有較高敏感性，對第三代氟喹諾酮敏感性較低則選用四代藥物治療。
崔振玲等[17]對左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星這三種較為常用的氟喹諾酮類藥物的耐藥性進行研究，結果顯示左氧氟沙星和莫西沙星之間、氧氟沙星和莫西沙星之間存在正向交叉耐藥，但交叉耐藥率均較低，分別為8.1%和7.0%，因此對于氧氟沙星和左氧氟沙星耐藥的患者可選用莫西沙星進行治療。而左氧氟沙星與氧氟沙星之間具有較高的交叉耐藥性（86.0%），說明使用左氧氟沙星治療的效果較差時使用氧氟沙星的效果同樣較差。因此需注意合理選擇藥物類型，正確使用抗生素，若患者對氟喹諾酮類藥物均具有較高耐藥性則可考慮聯合其他類型抗生素進行治療。洪茵等[18]在臨床研究中采用阿米卡星聯合氟喹諾酮類藥物治療MDR-TB患者，結果顯示聯合用藥的治療組患者24個月內的痰轉陰率（88.2%）、病灶吸收率（90.2%）均高于對照組（P<0.05），且患者的不良反應發生率無明顯增加，說明阿米卡星具有較強的耐藥酶性，且具有較好的殺菌效果，將其與氟喹諾酮類藥物聯合使用可增強殺菌效果，同時減少耐藥菌的產生。該結核病菌株對氟喹諾酮類藥物出現耐藥性主要與基因突變有關，且大部分發生于gyrA基因和gyrB基因，其中又以gyrA的基因突變引起的耐藥性最為常見[19，20]。在gyrA基因中，密碼子94、91、90是最常出現基因突變的位點，不同位點的基因突變對不同類型的氟喹諾酮類藥物的MIC值各不相同，因此，通過觀察基因位點的突變，可有效預測菌株對于藥物的耐藥性，從而對藥物進行選擇。 6總結
氟喹諾酮類藥物治療結核病的療效確切，其殺菌作用較強，對于耐多藥性結核病也可取得良好效果，在患者對一線治療方案耐受程度較低或不能接受時，可使用氟喹諾酮類藥物替代，但需要注意藥物的耐藥性以及藥物之間的交叉耐藥性，以確保治療效果。此外，此類藥物對于初治結核病的療效及其安全性目前仍缺乏有力依據，應盡量避免使用?？偠灾?，應合理選擇氟喹諾酮類藥物對結核病患者進行治療，并需要進一步推進此類藥物療效和安全性的相關研究，為臨床治療提供更為有力的參考依據。
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收稿日期：2019-2-20;修回日期：2019-3-1
編輯/杜帆
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