炎癥性腸病肺部表現的研究進展

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　　[摘要]炎癥性腸?。↖BD）是腸道的慢性非特異性炎癥性疾病。其腸外表現復雜多樣，涉及多個系統。肺部表現作為其中一個類型并不常見，在臨床工作中容易被輕視，其主要包括IBD肺部表現的亞臨床改變、藥物相關性肺部病變和非藥物引起的肺部病變。本文就IBD的肺部表現的研究進展進行綜述，以期更全面地認識IBD并指導臨床診療。
　　[關鍵詞]炎癥性腸??；潰瘍性結腸炎；克羅恩?。环尾考膊?
　　[中圖分類號] R574 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）5（c）-0023-05
　　[Abstract] Inflammatory bowel disease （IBD） is a chronic nonspecific inflammatory disease of the intestinal tract. Its extra-intestinal manifestations are complicated and varied with multiple systems involved. Pulmonary manifestations， as one of the types， are not common and are easily ignored in clinical work. The pulmonary manifestations of IBD mainly include subclinical changes， drug-related pulmonary lesions and non-drug-induced pulmonary lesions. This article reviews the research progress of pulmonary manifestations of IBD in order to understand IBD more comprehensively and guide clinical diagnosis and treatment.
　　[Key words] Inflammatory bowel disease； Ulcerative colitis； Crohn′s disease； Lung disease
　　炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的腸外表現涉及很多方面，21%～41%的潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）患者表現為葡萄膜炎、鞏膜炎、結節性紅斑、原發性硬化性膽管炎、壞疽性膿皮病、強直性脊柱炎和胰腺炎等。然而，肺部表現作為IBD腸外表現的一個類型并不常見，發病率僅為0.4%[1]。
　　肺部異常的發病機制尚不明確，目前IBD相關性肺疾病的主流觀點認為：①胚胎時期肺和胃腸道均起源于前腸，有相似的抗原性，具有相似的免疫學特性；②腸道淋巴細胞經過循環系統，遷移至肺部；③腸道炎癥產生的免疫復合物在呼吸系統沉積；④一些藥物的不良反應引起肺疾病[2-3]。
　　由于IBD相關的肺部病變起病隱匿、發病率較低且癥狀不具有特異性，往往在臨床工作中容易被忽略，但其早期的診斷和治療很關鍵，本文將對相關文獻進行綜述。
　　1 IBD肺部表現的亞臨床改變
　　盡管IBD導致肺部異常的發病率僅為0.4%，但至少半數患者被證實處于亞臨床改變，且無肺部癥狀，但可以通過支氣管肺泡灌洗液（bronohoalveolarlavage，BAL）中淋巴細胞計數的增加和（或）肺功能異常來證實。即使在緩解期，肺功能檢查異常的嚴重程度隨著疾病的活動而加深[4]。因此，肺功能檢查可作為一種無創的診斷方法來明確肺部疾病的活動情況，并作為潛伏性肺部受累的早期檢測手段[5]。
　　2藥物相關性肺部病變
　　IBD患者中最常見的肺部疾病是藥物誘發性肺疾病，多見于美沙拉嗪（Mesalazine，5-ASA）和柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SASP）引起的嗜酸細胞性肺炎和纖維化肺泡炎；另外，甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）等免疫抑制劑、生物制劑可導致肺部的各種機會性感染。雖然藥物相關性肺部病變嚴格意義上并不能歸為IBD引起的肺部異常病變，但由于患者長期服用這類藥物，因此臨床工作中需要留意藥物帶來的異常改變，故具體闡述如下：
　　2.1 5-ASA和SASP
　　5-ASA和SASP在治療2～6個月可引起非感染性的肺部疾病，且發病率與劑量無關。最常見的肺部病理表現是嗜酸性粒細胞性肺炎（伴有外周血嗜酸性粒細胞增多）和間質性肺病[6]。
　　5-ASA損傷的發病機制尚不清楚，但三種機制被認為是引起藥物性肺損傷的原因：①藥物的氧化損傷；②藥物對肺泡毛細血管內皮細胞的直接細胞毒作用；③細胞內磷脂沉積介導的損傷。SASP是5-ASA和磺胺吡啶通過偶氮鍵連接的化合物，磺胺吡啶部分作為載體將5-ASA轉運至結腸，其被認為是造成大多數發生的超敏反應的原因，但致病機制尚不明確。
　　關于IBD患者服用5-ASA誘導嗜酸性粒細胞肺炎的文獻很少，從1991～2016年僅有42例被報道。這些病例報道中包括17例男性和25例女性，診斷IBD的平均年齡為42歲。其中36例（85.71%）診斷為UC，6例（14.28%）為克羅恩?。–D）。起病初服用5-ASA的劑量為每天750 mg～4.8 g。服用5-ASA到出現肺部癥狀的時間為2 d～5年。最常見的的癥狀是呼吸困難、干咳和發熱。其中21例患者外周血嗜酸性粒細胞增多（50%）。典型的影像學表現為肺間質浸潤。經支氣管活檢及支氣管肺泡灌洗取病理組織學檢查發現14例（33.33%）患者呈嗜酸性粒細胞增多表現。肺部病變診斷明確后，有41例患者停止使用5-ASA，其中24例（57.14%）患者接受全身激素治療。這些患者預后良好，僅有1例因急性呼吸衰竭而死亡[7]。 　　5-ASA和SASP還可引起間質性肺病，其臨床特征不典型，多表現為無癥狀的肺部受累，伴乏力、發熱。HRCT掃描顯示肺部磨玻璃影，肺泡充盈或網狀改變。治療時需停用5-ASA/SASP，且對全身激素治療有效，總體預后良好。
　　2.2 AZA或6-巰基嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）
　　中至重度IBD患者的治療方案多選用AZA和6-MP，僅有的幾例文獻報道發現該類藥物可引起間質性肺炎或細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP）。如Hansen等[8]報告的1例UC患者，在接受英夫利昔單抗誘導緩解6周后使用AZA維持治療，幾天后出現肺部癥狀并迅速進展為重度間質性肺病。高分辨率CT提示亞急性過敏性肺炎，在吸氧和大劑量激素治療3個月后，病情較前明顯控制。
　　Nagy等[9]報告的1例廣泛型UC，連續服用AZA 10年，后出現發熱、咳嗽、卡他癥狀，但發病時無活動性腸炎。胸部X線、CT和肺部活檢均提示存在間質性炎癥，肺功能檢查提示擴散能力降低，最終診斷為間質性肺炎。立即停止AZA，且口服激素治療后，患者的病情逐漸好轉。
　　2.3 MTX
　　文獻回顧表明，一些危險因素增加了MTX誘導肺毒性的發生率，包括年齡>60歲、低蛋白血癥、糖尿病等，并且增加了患卡氏肺囊蟲、巨細胞病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、諾卡菌[10]、分枝桿菌或其他真菌的機會性感染的風險。
　　診斷MTX誘導的肺部疾病是困難的，由于尚未提出診斷金標準，只能通過影像學評估、停藥試驗、支氣管肺泡灌洗和肺組織活檢等縮小診斷的范圍。目前提出一套診斷標準如下。主要標準：①肺部影像學提示彌漫性磨玻璃樣變或肺實變；②血培養和初始痰培養，病原菌均為陰性。次要標準：①自覺呼吸急促時間不超過8周；②干咳；③起病初未吸氧下血氧飽和度≤90%；④一氧化碳彌散量小于該年齡段預測值的70%；⑤白細胞計數≤1.5×109/L[11]。
　　MTX誘導的肺部異常其肺組織活檢結果往往提示：間質性肺炎、肉芽腫形成和毛細支氣管炎等超敏反應（過敏性肺炎）[12]。BAL結果可表現為淋巴細胞性肺泡炎、嗜酸性粒細胞增多和CD4/CD8比值逆轉等。對于使用MTX的患者有必要定期檢測其呼吸系統狀態，并警惕肺部病變的發生。
　　2.4生物制劑
　　使用抗腫瘤壞死因子藥物如英夫利昔單抗（Infliximab，IFX）、阿達木單抗等生物制劑治療IBD在近幾年被逐漸重視，但其不良反應也漸漸被認識。已觀察到幾種因T細胞介導免疫被抑制引起的機會性感染，最常見的是肺結核。自從Keane等[13]首次報道使用IFX治療IBD后出現繼發性感染結核后，相關案例被陸續報道。
　　腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在人類對結核桿菌免疫應答中的作用尚未完全闡明。體外研究表明，TNF-α是由感染和活化的巨噬細胞/炎性T細胞產生的一種多效細胞因子，能增強巨噬細胞活化、巨噬細胞產生趨化因子和免疫細胞在結核病感染中的募集。使用抗TNF-α單克隆抗體后會增加完整的肉芽腫溶解、活動性的分枝桿菌產生及疾病復發的風險，這可以解釋接受IFX治療后患者結核感染率增高的原因[14]。發現結核潛伏感染且生物制劑是唯一的治療選擇時推薦預防性抗結核治療。
　　另外還有感染卡氏肺囊蟲肺炎、球孢子菌病、組織胞漿菌病、曲霉菌病、星形奴卡菌、放線菌病、李斯特菌病的病例被報道，且在老年患者中更為常見。
　　3非藥物引起的肺部病變
　　非藥物相關性肺部病變包括大、小氣道的功能障礙。另外還有間質性肺炎、閉塞性細支氣管炎機化性肺炎、肺血栓形成、胸膜疾病和腸-肺瘺等[3]。
　　3.1氣道病變
　　3.1.1上氣道異常 上氣道病變可能涉及咽、喉、氣管和主干支氣管，并可導致聲門下狹窄和氣管支氣管炎。主要癥狀包括氣短、咳嗽、發音困難。可以通過X線檢查、肺功能檢測顯示肺梗阻及喉鏡檢查明確診斷。
　　3.1.2大氣道異常 支氣管擴張是IBD患者最常見的大氣道異常，表現為中型細支氣管不可逆轉的擴張，以咳嗽和產生大量痰為主要表現[15]。慢性支氣管炎是第二類大氣道常見疾病，大氣道化膿性病變和急性支氣管炎居后。
　　支氣管和結腸組織的組織學檢查提示兩者的非特異性炎性改變有相似之處。腸上皮和氣道上皮都是宿主和環境之間細胞和分子相互作用的中心，氣道還存在“模仿”腸道炎癥表現的可能性[16]。在大氣道受累時，典型的氣管支氣管炎癥在支氣管鏡下表現為水腫性氣管黏膜彌漫性白色病變，活檢提示化生性改變。
　　若IBD同時存在大氣道病變，不推薦通過結腸手術來緩解氣道疾病，應將吸入或全身系統性使用激素作為一線治療選擇。有報道稱吸入糖皮質激素無效，其原因可能是氣管布滿濃縮的分泌物使激素作用減弱，此時推薦支氣管鏡直接灌洗或全身性激素使用。
　　3.1.3小氣道異常 小氣道的病變很少被報道，與其他氣道受累相比，小氣道受損可先于IBD發生。近年來，高分辨率CT的出現提高了小氣道病變的檢出率。CT表現為細支氣管壁增厚、黏液嵌塞、中央小葉磨玻璃結節和空氣潴留引起的信號衰減，部分患者肺功能可不受損害[17]。肺組織的組織學檢查顯示支氣管周圍肉芽腫的形成，及同心小氣道纖維化和彌漫性泛細支氣管炎。
　　細支氣管炎是一種炎性和潛在的纖維化狀態，主要影響小葉內傳導和過渡性小氣道。在與IBD有關的小氣道疾病中，細支氣管炎是最常見的。慢性細支氣管炎如果持續或進展為彌漫性氣道狹窄、扭曲或完全閉塞，將提高發病率和（或）死亡率。
　　和大氣道異常相似，吸入性皮質類固醇無效可能是由于氣道充滿了分泌物造成的，在這種情況下，建議通過支氣管肺泡灌洗或使用全身性糖皮質激素[18]。一般說來，吸入類固醇似乎比口服類固醇更有效，耐受性更好。 　　3.2肺實質疾病
　　與IBD相關的肺實質病變相對更少。與其他腸外表現相反，與IBD相關的肺實質疾病更常見于UC，發病年齡各不相同，且女性占優勢。
　　BOOP是IBD最常見的實質表現。BOOP通常是由吸入性損傷引起，或者是后續感染及藥物[19]引起，并可伴有急性或亞急性發熱、咳嗽、呼吸困難和胸膜炎性胸痛。胸部X線表現為彌漫性周圍空隙陰影。CT表現為散亂、非節段性、單側或雙側病灶合并、不能定性的中心小葉結節和大的不規則結節。BOOP可與其他自身免疫性疾病相關，如類風濕關節炎，狼瘡和韋格納肉芽腫病。
　　嗜酸性粒細胞肺炎和非特異性間質性肺炎也屬于肺實質病變。雖然間質性疾病是美沙拉嗪和柳氮磺吡啶引起的最常見的藥物反應，但同樣有與藥物誘導無關的纖維性肺泡炎和嗜酸性粒細胞肺炎的病例被報道。嗜酸性粒細胞肺炎的CT表現以周圍強化為主，而非特異性間質性肺炎表現為磨玻璃樣混濁、小葉間隔增厚和不規則線性混濁。
　　肺結節也屬于肺實質性疾病。在組織學上，這些肺結節由無菌性中性粒細胞構成，與類風濕關節炎、韋格納肉芽腫或感染性肺栓塞類似，需要和感染相區別。重要的原因在于激素治療對壞死性結節有效，而抗生素無效。
　　IBD中肺實質疾病通常對吸入性和（或）全身性類固醇反應顯著，但少數BOOP病例中也可未經治療而緩解?？诜惞檀伎娠@著改善間質性肺疾病、BOOP、肺嗜酸性粒細胞浸潤和壞死肺結節。在危及生命的并發癥如廣泛的間質性肺疾病的初始治療中，必須全身性系統地使用激素[20]。
　　3.3血栓栓塞性疾病
　　IBD患者發生血栓的機制尚不明確。首先，IBD是一種慢性炎癥性疾病，以微血管和大血管受累為特征，炎癥和免疫反應可導致內皮功能障礙。而IBD患者血液中凝血因子、纖維蛋白原、血小板、促凝血酶原激酶等物質增多或活動度增強及抗凝血酶Ⅲ降低，導致血液高凝狀態，可能導致血栓形成。另外，激素和生物制劑的使用是可能的危險因素[21]，約80%的IBD患者在發生肺栓塞時有活動性疾病。
　　IBD患者血栓栓塞事件大部分是靜脈血栓栓塞，在東亞IBD患者中靜脈血栓栓塞的風險比一般人群高2倍[22]。但動脈血栓栓塞及異常部位的靜脈血栓形成也有報道。IBD患者肺栓塞事件的發生率比年齡匹配的對照組高3～4倍，相比非IBD患者，其可發生在較早的年齡。早期診斷在優化治療干預和降低短期和長期血栓相關并發癥的風險方面起著重要作用。呼吸困難的IBD患者需要考慮肺栓塞可能。深靜脈血栓和肺栓塞在臨床上可能無癥狀或僅為少數特殊癥狀。
　　對于血栓栓塞的治療， 早期對于抗凝劑的使用存在爭議。加拿大胃腸病學會《IBD與靜脈血栓防治共識意見》中建議， 對于住院期間有嚴重IBD相關的消化道出血患者， 暫給予機械性預防血栓治療， 當出血不嚴重時，改用抗凝治療[23]。關于全身抗凝持續時間的決定必須考慮個體性腸出血的風險。
　　3.4胸膜疾病
　　IBD腸外表現很少涉及胸膜腔和心包，一旦發病主要是引起炎性滲出性胸膜和（或）心包積液。這是一種罕見并很少被報告且尚未充分認識的IBD腸外表現。年輕男性患者多見，且發病時UC可處于疾病靜止期。胸膜疾病的表現可分為氣胸、胸膜增厚、胸膜炎、胸腔積液[24]。與IBD直接相關的胸腔積液通常為單側。5-ASA的使用也可引起狼瘡樣癥狀，如關節痛、心包炎、壓塞和（或）胸腔積液，抗核抗體陽性?？赏ㄟ^評估胸腔積液排除其他病因。雖然IBD患者胸膜心包疾病的具體病理生理學尚不清楚，但全身性激素的治療通常有效，而且常常需要胸腔引流。
　　3.5腸-肺瘺
　　瘺管形成在CD中較為常見，占33%。大多數瘺管都發生在會陰區。迄今為止，只有少數報道IBD腸-肺瘺的發生，如結腸-肺瘺。在大多數情況下，結腸支氣管瘺從結腸脾曲延伸到左肺下葉。這很可能是由于兩個結構之間的解剖接近。反復發作的肺炎并伴有膿臭痰的CD患者應該懷疑是否為支氣管瘺。一旦懷疑腸道和呼吸道之間的異常連接，通過水溶性造影劑灌腸有助于確認瘺的存在。腹部和胸部CT或MRI可確定腹腔膿腫或積液的部位。一旦診斷成立，需考慮行外科治療。
　　Mercadal等[25]報道了1例罕見的右側結腸-肺瘺，患者為47歲男性，診斷為CD 2年，此次存在腸炎活動再發和復發性右下、中葉肺炎。入院后痰培養和胸片檢查懷疑肺-腸瘺可能，并通過腹部CT證實。最初以經驗性用藥治療肺部感染，后根據痰培養結果針對敏感菌治療，同時予禁食、腸外營養支持。待抗感染治療15 d且肺炎好轉后使用IFX（3 mg/kg）控制腸道炎癥活動，病情平穩后行剖腹探查術，術中發現肝曲結腸-肺瘺，行全結腸切除術。由此得知，腸-肺瘺在行手術治療前，可通過IFX內科治療，簡化結腸切除術和瘺管清創術，避免切除多余組織。
　　4小結
　　IBD的肺部表現逐漸被廣泛關注，對肺部表現的認識有助于對IBD發病機制的研究。其次，肺部表現特異性低，從無明顯癥狀的亞臨床改變到具有致死性的嚴重肺部病變均可發生，對其全面的認識可有助于臨床醫生對這類疾病的早發現、早診斷、早治療，極大的改善預后，提高患者的生活質量。
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　?。ㄊ崭迦掌冢?018-12-20 本文編輯：許俊琴）
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