乳腺Paget′s病診斷與治療相關研究進展

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　　摘要：乳腺Paget's病是一種特殊類型的乳腺癌，目前關于Paget's細胞來源尚不明確。病理學檢查為確診乳腺Paget's病的金標準，術前全面評估是否合并腫塊及有無淋巴結轉移對選擇治療方式十分重要，乳腺MRI能夠發現早期病變，有較高價值。改良根治術為治療乳腺Paget's病的經典術式，目前保乳術成為一種手術趨勢，根據術后病檢輔以放療、化療。本文通過對近年乳腺Paget's病相關文獻的復習、整理，對本病的診斷、鑒別診斷與治療方式等進行綜述。
　　關鍵詞：乳腺Paget's病;磁共振成像;保乳術
　　中圖分類號：R737.9                                 文獻標識碼：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.07.001
　　文章編號：1006-1959（2019）07-0001-04
　　Abstract：Paget's disease is a special type of breast cancer. The current source of Paget's cells is not clear. Pathological examination is the gold standard for the diagnosis of Paget's disease in breast. Comprehensive evaluation of whether or not the tumor is combined with lymph node metastasis is important for the treatment of choice. Breast MRI can detect early lesions and has higher value. Modified radical surgery is a classic procedure for the treatment of Paget's disease of the breast. At present， breast-conserving surgery has become a surgical trend， which is supplemented by radiotherapy and chemotherapy according to postoperative disease. This article reviews the diagnosis， differential diagnosis and treatment of this disease by reviewing and collating the literature on Paget's disease in recent years.
　　Key words：Breast Paget's disease;Magnetic resonance imaging;Breast-conserving surgery
　　乳腺Paget's病較為罕見，占乳腺原發腫瘤的1%～3%，這一概念為Sir James Paget's 在1874年首次提出，主要表現為乳頭-乳暈區皮膚的濕疹樣改變。該病易與其他皮膚疾病相混淆，常常被誤診誤治，嚴重影響預后。其治療主要為手術治療，包括改良根治術、保乳術等手術治療，目前保乳術越來越多地應用于臨床。是否有明顯乳房內腫塊、合并浸潤性癌或導管內原位癌及有無淋巴結轉移為影響本病預后的主要因素，僅有乳頭、乳暈病變者預后最好，合并乳房內腫塊較差，伴淋巴結轉移者預后最差，本文現對其診治進行綜述。
　　1乳腺Paget's病的診斷
　　1.1流行病學  乳腺Paget's臨床發病率低，國外報道本病發病率占女性乳腺癌的1%～1.4%，平均2.5%。我國發病率據報道占0.6%～3%，平均1.8%。本病最常發生于40～70歲，平均年齡50歲，以女性為主，絕經后女性多見，發病高峰在絕經后第6～7年，多為單側發病，但有報道指出病變可延伸至乳腺周圍皮膚甚至對側乳腺。男性少見，僅占0.8%[1]，但也曾有男性乳腺Paget's病以及雙側原發乳腺Paget's病的報道。
　　1.2臨床表現  乳腺Paget's病主要為乳頭、乳暈區皮膚慢性濕疹樣改變，表現為乳頭瘙癢伴疼痛、燒灼感，皮膚粗糙變厚，脫屑、糜爛，破潰、結痂，反復發生，重者乳頭變平，甚至消失。局部應用糖皮質激素可短期緩解癥狀，很可能導致本病被誤診為皮膚良性病變，從而延誤治療[2]。少部分患者僅表現為皮膚表面色素沉著[3]，部分可伴乳腺內腫塊，多位于乳暈附近。Wong SM [4]等研究顯示較多乳腺Paget's病伴浸潤性癌或導管內原位癌，較少只存在乳頭病變。國外有文獻證實67%～100% 的乳腺Paget's患者伴有浸潤性癌或導管內癌，其中約60% 位于中央區乳頭-乳暈復合體（NAC）下方，30%～40%為多中心腫瘤[5]。研究認為乳腺Paget's病多合并浸潤性癌或導管內原位癌，并且為影響本病預后的獨立因素[6]。目前我國尚無大樣本研究統計資料。
　　1.3組織病理學檢查  確診該疾病主要以組織學檢查找到Paget's細胞為金標準。Paget's細胞鏡下表現為細胞體積大，核染色質深染，具有豐富的嗜堿性或嗜兩性的胞質，細胞核大而圓，核仁突出，通常分布于表皮中下層，可單獨分散或呈簇狀、巢狀或具有空腔的腺樣結構分布[7]。 　　免疫組化可進一步明確該疾病，并與其他疾病相鑒別，常用的指標有：雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、雄激素受體（AR）、人類表皮生長因子受體-2（Her-2）、細胞周期素D1（Cyclin D1）、黏蛋白-1（MUC-1）、巨囊性病液狀蛋白-15（GCDFP-15）、S100、角蛋白-7（CK-7）等。最近有研究表明，乳腺分化抗原NY-BR-1的表達可能在乳腺Paget's病的發病機制中發揮作用[8]。女性乳腺Paget's病中ER及PR較少表達，而AR表達陽性占71%～88%，根據SEER統計顯示，男性患者中ER及PR的陽性表達率均高于女性。鑒于乳腺Paget's病存在雄激素受體的高表達，雄激素受體的靶向治療可能成為乳腺Paget's病治療的未來趨勢[9]。
　　Her-2過表達與乳腺腫瘤高發、預后差關系密切，據研究統計，在80%～100%的女性乳腺Paget's病患者中均有Her-2的過表達，而在男性乳腺Paget's病中Her-2過表達僅占7%[10]。S-100鈣結合蛋白通常用來區分乳腺Paget's病與黑色素瘤，但高達25%的乳腺Paget's病呈陽性。因此，可通過HMB-45、Melan-A 等其他黑色素瘤標志物來進一步鑒別診斷。CK為細胞角蛋白，有98%～100%的乳腺Paget's病CK-7表達陽性。有研究認為CK-7可作為乳腺Paget's病的組織學標志，敏感性較高，但已有報道指出部分鮑溫病也可表現為CK-7陽性，且近期有CK-7表達陰性的乳腺Paget's病的案例報道，這種情況下可通過GATA3染色協助診斷[11]。2013年，Crignis GS等[12]采用皮膚鏡對1例典型的乳腺Paget's病進行研究，發現了在偏振光下可見“蝶蛹樣”結構，這一特征最近在文獻中有所描述，但在乳腺Paget's病例中尚未報道。
　　1.4影像學檢查
　　1.4.1乳腺超聲  乳腺Paget's病在超聲下表現為乳頭、乳暈區的增厚以及導管擴張，乳頭扁平、不對稱等改變，同時超聲對乳房深部病變敏感性較高，可見是否存在乳頭下方或乳暈旁腫塊。有研究指出在合并乳腺腫塊的乳腺Paget's病中，超聲的檢出率是鉬靶的3倍[13]。
　　1.4.2鉬靶X線  鉬靶X線可顯示乳頭、乳暈皮膚增厚、鈣化，乳暈后方導管增粗，乳頭內陷，且能發現乳腺實質結構扭曲、紊亂，鈣化，乳房內腫塊等。由于缺乏深入研究，鉬靶X線在本病的診斷中的檢查價值評價不一，有關乳腺Paget's病鉬靶檢查陽性率報道差異較大，從17.5%～97%[14]。國外有文獻報道確診為乳腺Paget's病的患者中有22%～50%的鉬靶顯示為陰性，但因鉬靶攝片可發現深部腫塊、乳頭乳暈微小鈣化等，對術前評估及預后判斷有參考意義。
　　1.4.3乳腺MRI  乳腺MRI是發現隱匿性乳腺癌的重要診斷工具，在乳腺Paget's病中，常合并乳腺導管內癌或浸潤性癌，約占10%～28%[15]，因此乳腺MRI在早期診斷中起到重要作用。乳腺MRI能夠以動態增強序列進行對比，有助于區分正常或病變的乳頭、乳暈，并且幫助評估腫瘤的侵犯程度。Kim HS [16]等對10例確診為乳腺Paget's病患者進行分析，乳腺MRI對同時合并導管內癌或浸潤性癌的患者均提示乳頭有明確的病變，敏感性為100%。Dominici LS等[17]對51例乳腺Paget's病患者進行分析，其中行乳腺MRI檢查的23例患者中有17例存在隱匿性乳腺癌，占74%。這些研究表明，與鉬靶攝片相比，乳腺MRI在發現隱匿性乳腺癌上更為敏感，因此在術前分期評估及治療方案制定中意義重大。
　　2治療
　　2.1手術治療
　　2.1.1改良根治術  嗜表皮理論指出Paget's細胞來自乳腺內癌細胞，其沿導管上皮遷移[18]，因此本病需行全乳切除術。多年以來，改良根治性切除術一直為乳腺Paget's病的標準術式[19]。多選擇長梭形手術切口，應包括需要切除的乳頭-乳暈復合體（NAC）。術中可行前哨淋巴結活檢術，若前哨淋巴結活檢結果為陰性，可不行腋窩清掃術;若為陽性，則行腋窩淋巴結清掃。若選擇行改良根治術患者追求美觀，可行即刻乳房重建，包括背闊肌/腹直肌轉移皮瓣重建，或植入假體等，對患者術后的生理及心理康復有極大幫助[20]。
　　2.1.2保留皮膚的全乳房切除術  隨著手術技術的革新及醫學的發展，保留皮膚的乳房切除術已成為可能并且必將作為新興的手術趨勢。沿NAC邊緣作一個弧形小切口，通過切口切除包括乳頭、乳暈及其下方的所有乳腺組織，但其他覆蓋的皮膚都盡可能完整保留。同時可以通過自體皮膚移植來修復創面。有一項研究隨訪了539例接受保留皮膚的乳房切除術和即刻乳房重建的患者，結果顯示局部總復發率為5.5%，平均隨訪時間為65.4月[2]，也有其他相關研究顯示該手術方式的復發率較低。因此，在與標準術式相比之下，保留皮膚的乳房切除術復發風險并未增加，對于患者來說是更加合理、美觀的治療方式。
　　2.1.3保乳術  對于乳腺Paget's病，手術切除區域應包括整個NAC及復合體下方的錐形乳腺組織，切緣保持切陰性，但切除范圍目前尚無統一。Polgar C [22]等認為切除的范圍包括乳頭、乳暈及下方可疑病灶周圍至少2 cm的組織，其缺陷在于若僅為單純縫合將導致乳房凹陷，美容效果不佳。因此可考慮于乳暈下方正常組織行“Y”形切口進行皮瓣成形術，覆蓋原乳頭乳暈區域，達到美觀效果。
　　支持局部惡變理論的研究認為保乳術是安全的，目前大量回顧性研究顯示，接受全乳切除術與保乳術患者總生存率差異無統計學意義，但需注意相關研究中行保乳術的患者均不伴乳腺腫瘤，或伴導管內原位癌/浸潤性癌腫塊較小，無明顯淋巴結腫大或轉移的，臨床分期較早，預后較好的患者。若乳腺Paget's病合并浸潤性癌或原位癌，癌組織不一定僅僅局限在較小乳腺區域內，存在多中心、多病灶的可能性[5]，將會影響保乳術的實施且復發率較高，因此術前應根據患者癥狀、體征，以及查體及各種影像學手段檢查進行充分評估，若僅為乳頭、乳暈病變，無乳腺內腫塊或腋窩、鎖骨上下淋巴結無腫大或轉移，可選擇單純乳房切除術或保乳術;如果合并乳房深部腫塊者，治療原則需同浸潤性乳腺癌，即行改良根治術[23]。但值得注意的是，臨床上往往有許多乳腺Paget's病合并導管內原位癌或浸潤性癌早期無明顯改變，臨床查體及影像學檢查難以識別，術中無法準確保證有效的切除范圍，因此選擇保乳術需謹慎。 　　Polgar C等[22]對Paget's病單獨行腫瘤切除術/錐形切除術患者與錐形切除術后加以放療的患者的5年復發率進行分析，兩者的5年復發率分別為28%和5%。Dixon AR等[24]的研究亦表明保乳術后不加以放療的局部復發率高。因此，單純行保乳術是一種不適宜的治療方式，大量研究表明保乳術患者術后需加以放療，能夠更大限度地控制及減少腫瘤細胞，存在放療禁忌證，或術后需行放療的區域曾接受過照射的患者則不適宜行保乳手術。
　　2.1.4前哨淋巴結活檢技術（SNLB）  相較于單純浸潤性癌，乳腺Paget's病合并的浸潤性癌成份侵襲性更強，預后差，尤其是存在淋巴結轉移的情況下[17]，淋巴結轉移已成為本病預后的獨立影響因素，因此，前哨淋巴結活檢的應用尤為重要。關于前哨淋巴結活檢技術在病理證實合并浸潤性乳腺癌的乳腺Paget's病患者中的運用是明確的，但是否應該將其用于所有需手術治療的乳腺Paget's患者尚有爭議。
　　2.2輔助治療
　　2.2.1輔助性放療 在1987～1992年已有4篇論文描述了對于無明顯乳房腫塊的乳腺Paget's病患者僅行放射治療而未行手術治療，其中有兩項研究報道在42～60個月的隨訪時間內無復發;另外兩項研究顯示，在5～7.5年的隨訪時間內，84%～85%的患者保持無病狀態[25]。目前尚未見專門研究乳房切除術后放射治療在乳腺Paget's病治療中的作用的相關報道，臨床上主要根據術前是否觸及明顯腫塊、淋巴結轉移情況（包括腋窩、鎖骨上下淋巴結）決定術后是否輔以放射治療。目前標準的放療方案為整個患側乳房區域的外照射（總劑量為50 Gy），對于瘤床或殘余的乳腺組織（例如行保乳術后）可增加照射劑量，但無論短程或長程的放射治療均會引起或多或少的放療后不良反應。
　　2.2.2輔助性化學治療  如果合并有浸潤性癌成份或導管內癌伴局部浸潤，術后可按浸潤性癌處理，予以相應化療方案鞏固治療。值得一提的是，組織學已確診乳腺Paget's病患者，術前影像學檢查（如超聲、CT）均提示腋窩或鎖骨上下淋巴結考慮轉移患者，需進一步全身評估是否有遠處轉移，術前可行新輔助化療，達到降級降期的目的，盡最大可能減小患者術后復發率，延長生存時間，但因乳腺Paget's病較少出現淋巴結轉移情況，目前國內并無大量相關研究。
　　2.2.3輔助性靶向治療  在乳腺Paget's病的系統治療中，需考慮本病具有較差的生物學特性，如高分級、ER/PR陰性、Her-2過表達。因此，靶向治療在改善預后及提高生存率方面發揮重要作用。Kothari AS [26]在一項研究中發現，與其他類型的乳腺癌相比，乳腺Paget's病的Her-2過表達率更高，該研究中83%的患者表現為Her-2過表達，這可能表明抗Her-2單克隆抗體藥物可能對治療乳腺Paget's病有一定作用。ER、PR多為陰性，因此內分泌激素治療較少運用。目前有研究顯示乳腺Paget's病雄激素受體存在高表達，雄激素受體的靶向治療可能成為乳腺Paget's病治療的未來趨勢。
　　2.2.4冷凍治療  最近 Rzaca M等[27]的一項研究顯示，對于不愿意或不適合手術的患者6例患者，行冷凍治療替代傳統手術，在5～10年的隨訪期內，有2例出現瘢痕區域的局部復發，均經再次冷凍后成功治療。因缺乏大量樣本研究，對于冷凍治療的安全性和有效性尚無定論，但冷凍治療等非手術治療方式將成為新的研究方向及未來治療趨勢。
　　4總結
　　乳腺Paget's病是一種較少見的疾病，易與濕疹等皮膚良性疾病相混淆而貽誤治療，組織學檢查找到Paget's細胞為確診本病的金標準。外科手術治療仍是乳腺Paget's病的首選治療方式，但手術方式目前尚存在爭議。目前保乳術加以放療成為乳腺Paget's病的治療趨勢，乳腺MRI能夠更好地發現隱匿性乳腺癌，在術前評估中意義重大。若合并乳房腫塊或淋巴結轉移者，則需行改良根治術或保留皮膚的全乳房切除術。SNLB為手術治療中不可缺少的一部分，有助于術中評估是否存在腋窩淋巴結轉移。術后可根據是否合并浸潤性癌或導管內原位癌、有無淋巴結轉移及免疫組化輔以化療或靶向治療。目前冷凍治療成為一種新興的治療方式，但安全及有效性尚待研究。
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　　收稿日期：2018-12-18;修回日期：2019-1-22
　　編輯/肖婷婷
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