肝纖維化診斷及治療研究進展

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　　【摘要】肝纖維化是諸多急慢性肝病中的病理過程， 指的是肝細胞在發生炎癥刺激或壞死時， 肝臟內纖維結締組織發生異常增生的一種病理過程， 為肝硬化進展中的早期環節。肝纖維化發生機制復雜， 且為動態發展， 在肝硬化早期具有可逆性， 因此早期診斷肝纖維化是逆轉肝硬化的必要前提。目前肝纖維化診斷主要應用病理組織活檢作為金標準， 但這一方法存在較多不足（有創操作、風險大、局限性）。近年來血清學相關指標檢測創傷小、檢測速度快、準確率較高， 特別是無法實施肝臟穿刺者極為適用于這一檢測技術。本文綜合國內外報道， 對血清學檢測的進展進行了歸納和分析。有研究表明， 中醫藥對逆轉肝纖維化有較好的療效， 本文對中醫藥應用于肝纖維化的治療進展也進行了總結。
　　【關鍵詞】 肝纖維化;診斷;治療;血清學檢測指標;中成藥
　　【Abstract】 Liver fibrosis is a pathological process in many acute and chronic liver diseases. It refers to a pathological process in which hepatic cells have abnormal proliferation of fibrous connective tissue in the presence of inflammatory stimuli or necrosis， which is an early stage in the progression of cirrhosis. The mechanism of liver fibrosis is complex and dynamic， and it is reversible in the early stage of cirrhosis. Therefore， early diagnosis of liver fibrosis is a necessary prerequisite for reversing cirrhosis. At present， the diagnosis of liver fibrosis is mainly based on pathological biopsy as the gold standard， but this method has many shortcomings （invasive operation， high risk， limitations）. In recent years， the detection of serological related indicators is less invasive， faster and more accurate， especially for those who can not perform liver puncture， which is very suitable for this detection technology. In this paper， the progress of serological detection is summarized and analyzed based on domestic and foreign reports. Studies have shown that traditional Chinese medicine has a good effect on reversing liver fibrosis. This paper also summarizes the progress of the application of traditional Chinese medicine in the treatment of liver fibrosis.
　　【Key words】 Hepatic fibrosis; Diagnosis; Treatment; Serological indicators; Traditional Chinese medicine
　　肝纖維化并非獨立的疾病， 是諸多慢性肝病的共同病變過程。已有研究發現， 病毒感染、其他病因等引發的肝臟壞死、炎癥均可引發肝纖維化[1]。研究人員認為肝纖維化的發生 機制是細胞外基質， 特別是肝內膠原的過度沉積與增加[2]?？梢哉f， 肝纖維化屬于肝硬化前期， 可通過有效方法逆轉[3]。對肝纖維化患者應盡早明確診斷， 以便及時把握患者病情， 為治療方案的確定提供有力參考， 促進患者預后改善。肝纖維化進展為肝硬化的過程屬于連續動態過程， 且臨床并無嚴格分界[4]。隨著肝臟超微結構、分子生物學的不斷發展， 肝纖維化的檢查方法也逐漸進步， 而目前常用的檢查方法有病理學、血清學及影像學。但肝纖維化的影像學檢查主要包括CT、超聲等， 但這些方法在肝纖維化判斷中的敏感度或特異度較差， 還需進一步對其的應用價值進行論證[5]， 本文不再贅述。
　　1 肝纖維化的病理檢測
　　病理檢查的主要方法是肝穿刺活檢， 這一方法是對肝纖維化診斷的“金標準”， 通過連續對肝活檢標本切片與染色， 可對肝組織炎癥、結構、纖維化變化情況予以判斷， 進而獲取肝臟纖維化的確切狀況。然而肝穿刺活檢屬于損傷性的檢查方法， 其應用也存在一定局限， 主要體現為這一檢驗方法的創傷性較大， 且難以保證一次取材可對整個肝臟全貌予以反映， 無法實現動態觀察， 有假陰性風險[4]， 這些均可影響診斷結果。
　　2 肝纖維化的血清學檢測
　　血清學檢測是臨床諸多疾病診斷中常用且有效的方法， 且在諸多疾病診斷中發揮了重要效用[6]。肝纖維化的血清學檢測具有非侵入性， 容易測定， 且部分標志物靈敏度、特異度與準確度較高， 能夠實現肝纖維化的動態檢測[7]。目前肝纖維化常用的血清學檢測指標較多， 主要可分為細胞因子、膠原酶類、細胞外基質（ECM）成分三大類。下文對這些指標的應用情況進行逐一分析。 　　2. 1 細胞因子
　　2. 1. 1 轉化生長因子β1（TGF-β1） TGF-β1是截止到目前為止最強的ECM沉淀促進劑， 其可上調基質成分的翻譯、轉錄及翻譯后步驟， 對基質蛋白、受體合成有促進作用， 能抑制基質金屬蛋白酶合成， 促使組織型基質金屬蛋白酶抑制劑的合成增加[8]。在肝纖維化不斷加重時， 組織及血清中TGF-β1的表達水平隨之升高， 因此TGF-β1可對肝臟受損程度、肝臟纖維化程度予以反映[9]。
　　2. 1. 2 血清谷草轉氨酶（AST）/谷丙轉氨酶（ALT）比值 國外廣泛應用AST、ALT反映肝細胞受損情況。當人體肝纖維化導致肝功能降低時， 患者AST、ALT明顯升高， 雖然AST、ALT升高程度沒有確切的規律可循， 但兩者的比值和肝纖維化程度、肝功能損傷之間關聯密切[10]。劉發河等[11]選取112例慢性肝纖維化患者和50例健康體檢者， 發現肝纖維化患者血清AST/ALT比值和肝纖維化指標間存在明顯相關性。另外， 這一檢測方法方便迅速， 基層醫院即可完成， 應用較為廣泛。
　　2. 1. 3 血小板源生長因子（PDGF） PDGF是堿性蛋白質， 在血小板α顆粒內存儲， 為分子量較小的促細胞分裂素， 可對在G0/G1期停止的成纖維細胞、平滑肌細胞、神經膠質細胞等提供刺激作用， 使得眾多細胞進至分裂增殖周期， 促使肝病患者發揮肝臟纖維增生能力。該因素對血小板分泌有促進貯脂細胞增殖、脫氧核糖核酸（DNA）合成、肌成纖維細胞增殖的功效， 可對膠原降解加以抑制。
　　2. 2 膠原酶類
　　2. 2. 1 脯氨酰羥化酶（PH） PH為膠原合成過程中重要的酶， PH的活性和纖維生成刺激之間關聯密切， 當肝細胞受損后、膠原增生前， PH的活性處于最高水平。肝纖維化患者中， 脂質細胞、肝細胞內PH水平顯著升高， 這可作為對肝纖維化早期的重要參考指標。
　　2. 2. 2 單胺氧化酶 單胺氧化酶是對單氨氧化脫氨反應有催化作用的酶， 其是肝纖維化診斷中早期應用的血清學檢測指標。單胺氧化酶主要由線粒體合成， 其活性高低和患者體內的結締組織增生之間關聯密切[12]。當患者肝臟中有假小葉形成時， 單胺氧化酶水平明顯升高， 而且肝硬化患者中80%的患者單胺氧化酶水平升高[13]。若肝癌患者經檢測， 單胺氧化酶水平升高， 則說明患者同時存在肝硬化。
　　2. 2. 3 脯氨酸肽酶（PLD） PLD也即脯肽酶， 是一種蛋白水解酶， 在人體內廣泛存在， 肝細胞中含量較多。PLD可反映體內膠原代謝情況， 血清中PLD水平的變化和肝損傷程度之間關聯密切。有研究顯示， 肝硬化活動期、慢性活動性肝炎、重癥肝炎、急性肝炎等患者中， PLD和ALT水平均明顯升高， 且異常率可達到85%左右[14]。然而在靜止期慢性肝炎和肝硬化患者中， PLD水平明顯升高， ALT水平正常， 可見PLD對急性肝損害、進展性肝纖維化均有良好的指示作用[15]。
　　2. 3 細胞外基質成分
　　2. 3. 1 Ⅲ型前膠原 Ⅲ型前膠原是正常肝臟中重要的膠原成分， 其和Ⅰ型膠原的占比各為33%。肝臟纖維化進程中Ⅰ型 與Ⅲ型前膠原的合成升高， 且降解量降低。Ⅲ型前膠原屬于Ⅲ型前膠原前體， 為肝星狀合成。血清Ⅲ型前膠原含量和肝纖維化程度一致， 且和血清γ-球蛋白水平關聯密切。Ⅲ型 前膠原和肝纖維化活動程度關聯密切[16]， 但并未表現出特異性， 而當其他器官發生纖維化時， Ⅲ型前膠原水平也明顯升高。Ⅲ型前膠原持續升高的肝臟中， 可能預示著疾病會向肝硬化方向進展， 而Ⅲ型前膠原降低到正常范圍則說明病情緩解。由此可見， Ⅲ型前膠原不僅對肝纖維化的早期診斷有重要應用價值， 同時在慢性肝病預后判斷中也有重要意義[17]。 然而， 這一指標在對肝臟纖維化程度診斷中的敏感度方面還存在一定缺陷。
　　2. 3. 2 血清人層粘連蛋白（LN） LN屬于細胞外基質非膠原糖蛋白， 為星狀細胞分泌， 一般肝臟中含量較少， 在淋巴管壁、膽管壁、血管壁中分布較廣， 在細胞間粘連、基因表達與分化中均可發揮重要作用。肝纖維化患者中， LN和其他細胞外基質成分交聯， 可構成基底膜樣結構， 因此均可對肝竇毛細血管化、匯管區纖維化等直接反映?，F階段， 血清LN可用于對早期肝纖維化的診斷[18]。
　　2. 3. 3 Ⅳ型膠原 Ⅳ型膠原為內皮細胞分泌， 是基底膜的重要組成成分。在正常肝臟中， 肝小葉Disse間隙并無基底膜， Ⅳ型膠原含量較少， 而肝纖維化早期就有Ⅳ型膠原水平升高， 其和持續沉積的粘連蛋白可構成完整基底膜， 形成肝竇毛細血管化， 故而Ⅳ型膠原可用于對早期肝纖維化加以反映， 其對肝纖維化、肝硬化均有較高的特異度與敏感度。Ⅳ型膠原不僅可對肝纖維化早期盡早診斷， 同時還可對肝纖維化程度加以反映， 且在慢性遷延性肝炎（慢遷肝）、慢性活動型肝炎（慢活肝）、肝硬化、肝癌這一演變過程中， 血清內Ⅳ型膠原水平逐漸升高。因此， Ⅳ型膠原還可用作慢性肝纖維化的重要參考依據。
　　2. 3. 4 透明質酸（HA） 透明質酸屬于糖胺多糖， 主要是肝星狀細胞分泌， 其可經血循環送至肝血竇內皮細胞， 進而降低。當肝臟受損之后， 透明質酸合成量增多且降解速度減少， 血清透明質酸水平升高， 因此可用于對肝纖維化進行診斷。熊智敏[19]研究發現， 透明質酸水平與其肝病受損程度關系密切， 有較高的臨床診斷價值。
　　3 中成藥在肝纖維化治療中的應用
　　目前西醫無明確的藥物治療肝纖維化， 中醫中藥是我國具有幾千年歷史的醫學寶庫， 當代醫生經過不懈努力， 在古方基礎上研發出多種治療肝纖維化的中成藥， 如復方鱉甲軟肝片、安絡化纖丸、扶正化瘀膠囊、肝爽顆粒等， 經動物實驗及臨床應用均有明顯的療效。具有代表性的藥物為復方鱉甲軟肝片， 肝纖維化血清學指標（HA、LN等）治療組總有效率為81.34%[20]。有些研究[21， 22]認為， 復方鱉甲軟肝片可以直接逆轉肝纖維， 與核苷類抗病毒藥物間接逆轉肝纖維化機理是不同的。2014年《Trails》發表關于復方鱉甲軟肝片的臨床研究[23]， 將應用復方鱉甲軟肝片前后肝組織病理改變相互對比， 證實該藥可以逆轉肝纖維化。 　　4 小結
　　正因為肝纖維化是可以逆轉的過程， 因此盡早診斷、盡早治療就顯得十分重要， 故而臨床迫切需要探索一種可對肝纖維化程度進行準確、及時反映的指標。血清學檢測操作簡便， 為非侵入性操作， 部分血清學指標和肝纖維化、肝臟受損及其程度之間密切相關。針對肝纖維化的治療， 目前主要集中于中成藥的使用上， 且已證實了其療效。
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　　[收稿日期：2018-12-03]
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