含奧沙利鉑化學治療方案對Ⅱ期結直腸癌患者肝纖維化的影響

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　　【摘要】 目的探討含奧沙利鉑的化學治療方案對Ⅱ期結直腸癌患者肝纖維化的影響。方法收集123例Ⅱ期結直腸癌患者的數據，將接受含奧沙利鉑化學治療方案者納入化學治療組（85例），無接受化學治療或未完成化學治療療程者納入非化學治療組（38例），比較2組術前及術后3個月、6個月、1年的肝損害情況，包括谷草轉氨酶一血小板比指數（ APRI）、基于因子的纖維化指數（FIB-4）、肝體積、脾體積和肝密度，及其他不良反應情況。結果化學治療組患者術后3個月、6個月和12個月的APRI值和FIB-4均較術前升高（P均<0.017）;肝密度和脾體積在術后3、6個月較術前升高（P均<0.017），術后12個月時降至術前水平;肝體積術前術后比較差異無統計學意義（ P>0.017）。非化學治療組的APRI、FIB-4、肝密度、肝體積和脾體積術前術后比較差異均無統計學意義（P均>0.017）?；瘜W治療組患者治療后的APRI和肝密度值高于非化學治療組患者（P均<0.05）;化學治療組患者術后6個月（即化學治療結束時）的FIB-4高于非化學治療組患者（P<0.05）。結論 Ⅱ期結直腸癌術后使用含奧沙利鉑的化學治療方案會導致肝纖維化，其影響在化學治療結束時達到峰值，但或可在術后1年內逐漸恢復。
　　【關鍵詞】 結直腸癌，Ⅱ期;奧沙利鉑;谷草轉氨酶一血小板比指數;
　　基于因子的纖維化指數;肝纖維化;藥物性肝損傷
　　結直腸癌的全球發病率在所有癌癥中居第3位，癌癥病死率居第2位[1]?；瘜W治療是結直腸癌最重要的輔助治療之一，大量研究證實，絕大多數結直腸癌Ⅲ、Ⅳ期患者可以從輔助化學治療中獲益[2-4]。但輔助化學治療對Ⅱ期結直腸癌患者的利與弊仍是研究者們爭論的焦點[5-6]’。根據美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南，結直腸癌化學治療優選含奧沙利鉑的化學治療方案（ OBC）。但OBC有許多不良反應，其中包括肝損傷[7-8]。在手術中筆者觀察到部分經OBC治療的患者肝臟呈淤血腫大，表面散布藍色淤斑，提示了奧沙利鉑等化學治療藥物對患者肝臟的影響不容忽視。在這項回顧性研究中，本研究組分析了Ⅱ期結直腸癌患者經OBC治療后的肝纖維化情況以評估OBC對Ⅱ期結直腸癌患者的毒副作用。
　　對象與方法
　　一、研究對象
　　2006年6月至2015年12月在我院胃腸外科接受手術且術后病理活組織檢查（活檢）證實為Ⅱ期的結直腸癌患者，收集其臨床資料并登記人數據庫。人選標準：①符合結直腸腺癌的病理診斷;②術后TNM病理分期為Ⅱ期;③術中切緣陰性;④行D2或D3淋巴結清掃術。排除標準：①有嚴重的基礎疾病;②術后發生嚴重并發癥或圍手術期死亡（術后30 d內）;③接受非OBC治療;④有酒精性肝硬化或病毒性肝炎。
　　二、分組
　　人選本研究患者的OBC為FOLFOX方案或XELOX方案，FOLFOX方案為第1日奧沙利鉑100 mg/m2靜脈滴注2h，亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2h，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈注射，氟尿嘧啶2 400 -3 000 mg/m2通過靜脈泵連續輸注46 h。XELOX方案為第1日奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注3h，卡培他濱1 000 mg/m2口服、2次/日、第1- 14日。與標準劑量相比，奧沙利鉑的劑量降低在25%以內被認為達到標準。將人選患者分為化學治療組及非化學治療組，化學治療組為接受FOLFOX方案治療滿6個療程或接受XELOX方案治療滿4個療程的患者，非化學治療組則是未進行化學治療或者療程不滿的患者。
　　三、OBC安全性評價
　　記錄OBC治療后的不良反應，包括胃腸道反應、造血系統毒性、外周神經毒性、藥物性肝損傷和肝竇阻塞綜合征等，根據化學治療期間不良反應分度4.0.3版，對患者發生的不良反應進行分度。于術后3、6和12個月檢測肝纖維化相關指標，包括谷草轉氨酶一血小板比指數（ APRI，APRI=（AST/AST的正常上限）×100）、基于因子的纖維化
　　血小板計數（ 109/L）指數（FIB-4， FIB-4=年齡×AST）、肝體積
　　血小板計數×ALT（CT測量）、脾體積（CT測量）和肝密度（采用TOSHIBA Vitrea成像軟件2.1版獲?。9-12]。
　　四、統計學處理
　　采用SPSS 22.0處理數據。正態分布的計量資料采用x±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內前后比較采用配對t檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析。定性資料采用例數（%）表示，其中等級資料組間比較采用秩和檢驗，無序分類資料采用x2檢驗。α= 0.05。術后3、6、12個月數據與術前比較用Bonferroni校正檢驗水準，即P< 0.05/3= 0.017為差異具有統計學意義。
　　結 果
　　一、人組研究對象一般情況
　　共有123例患者進入本研究，其中化學治療組85例、非化學治療組38例，2組一般情況見表l。
　　二、OBC安全性評價結果
　　1.不良反應情況
　　化學治療組患者發生的不良反應包括胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、造血系統毒性（白細胞減少、血小板減少）、外周神經毒性（肢體末端感覺障礙、感覺異常）、藥物性肝損傷（血清轉氨酶升高），見表2。
　　2.化學治療組與非化學治療組肝纖維化評估比較
　　2.1化學治療組與非化學治療組APRI的比較
　　術后3、6和12個月化學治療組患者APRI分別為0.49±0.35、0.68±0.79、0.38±0.23，非化學治療組為0.27±0.15、0.33±0.18、0.30±0.14，化學治療組患者術后3、6和12個月APRI值均較化學治療前升高（P均<0.017），非化學治療組術前術后APRI比較差異無統計學意義（P均>0.017），組間比較差異有統計學意義（F交互效應=1.56，P交互效應> 0.05;F時間效應=2.43，P時間效應>0.05;F處理主效應=7.78，P處理主效應<0.05）。 　　2.2化學治療組與非化學治療組FIB-4的比較
　　術后3、6和12月化學治療組患者FIB-4分別為2.15±1.06、2.70±1.78、1.73±0.81，非化學治療組為1.83±1.16、1.87±0.80、1.56±0.60，化學治療組患者術后3、6和12個月FIB-4值均較化學治療前升高（P均< 0.017）。非化學治療組術前術后FIB-4比較差異無統計學意義（P均>0.017），組間比較差異無統計學意義（F交互效應= 0.71，P交互效應< 0.05;F時間效應= 3.67，P時間效應<0.05;F處理主效應=1.55，P處理主效應> 0.05）。
　　因2組患者年齡不在同一水平，而年齡與FIB-4值呈正比，所以，當以非化學治療組患者年齡對化學治療組患者年齡進行標準化后，術后3、6和12個月化學治療組患者標準化的FIB-4分別為2.66±1.50、3.17±2.34、1.87±1.97，盡管組間比較仍無統計學差異，但交互效應有統計學意義（F交互效應= 4.86，P交互效應<0.01;F時間效應=0.251，P時間效直>0.05;F處理主效應=1.65，P處理主效應> 0.05）。各個時間點分別對比2組時，術后6個月化學治療組FIB-4值高于非化學治療組（P<0.05），其余時間點與非化學治療組比較差異無統計學意義。
　　2.3化學治療組與非化學治療組肝密度的比較
　　術后3、6和12個月化學治療組患者肝密度分別為（ 62.87±5.43） Hu、（61.27±6.22） Hu、（ 59.19±9.23 ）Hu，非化學治療組為（57.57 +5.52）Hu、（58.83 +6.09） Hu、（57.28±10.18） Hu，術后3、6個月時較術前增加（P均< 0.017），非化學治療組術前術后肝密度比較差異無統計學意義（P均> 0.017），組間比較差異有統計學意義（F交互效應= 1.38，P交互效應>0.05;F時間效應= 0.97，P時間效應>0.05;F處理主效應=5.00，P處理主效應<0.05）。
　　2.4化學治療組與非化學治療組肝體積的比較
　　術后3、6和12個月化學治療組患者肝體積分別為（ 970.05 +276.98） cm3、（ 1007.57±254.12） cm3、（1 004.51±225.97） cm3，非化學治療組為（1 079.17±177.95） cm3、（1 006.43±199.50）cm3、（1 108.11±206.37） cm3，2組的術前術后組內比較差異均無統計學差異（P均> 0.017），組間比較差異亦無統計學意義（F 交互效應= 0.087，P交互效應> 0.05;F時間效應=0.05l，P時間效應>0.05;F處理主效應=1.094，P處理主效應>0.05）。
　　2.5化學治療組與非化學治療組脾體積的比較
　　術后3、6和12個月化學治療組患者脾體積分別為（ 161.76±77.11） cm3、（ 179.38±96.28） cm3、（ 155.42±83.12） cm3，非化學治療組為（ 178.43±60.04） cm3、（ 143.76±89.44） cm3、（ 173.08±83.25） cm3，化學治療組脾體積在術后3、6個月較術前增加（P均<0.017），非化學治療組則無明顯變化，組間比較差異無統計學意義（F交互效應= 0.316，P交互效應>0.05;F時間效應=0.186，P時間效應>0.05;F處理主效應=0.362，P處理主效應>0.05）。
　　討論
　　有研究表明，OBC可能會導致藥物性肝損傷，甚至引發罕見的肝竇阻塞綜合征[13-15]。本研究中化學治療組患者不良反應分度集中在3度以下，各類不良反應發生率與文獻報道相符，未發現肝竇阻塞綜合征的患者，我們認為可能的原因是，一方面，肝竇阻塞綜合征本身是相對罕見的疾病，我們的病例數量不足;另一方面，Ⅱ期結直腸癌患者術后化學治療方案相對溫和，治療時間相對較短，奧沙利鉑的最終累積劑量較低[16]。
　　Lu等[17]的研究表明，在小鼠體內，奧沙利鉑除了可誘導小鼠急性肝損傷，還能增加肝臟內膠原沉積，加劇肝纖維化。本研究采用了APRI、FIB-4、肝密度、肝體積和脾體積綜合評估奧沙利鉑對患者肝纖維化的影響。結果顯示，化學治療后患者的APRI、FIB-4、肝密度和脾體積較化學治療前升高/增大，于化學治療結束時達到最大效應，在術后1年，肝密度和脾體積降至術前水平，APRI和FIB-4雖也有下降，但仍高于術前水平?？傮w比較，化學治療后患者的APRI值和肝密度值高于未經化學治療的患者，而化學治療后患者的FIB-4在術后6個月，即化學治療結束時，高于未經化學治療的患者。
　　本研究的不足之處包括：①樣本量較少，非化學治療組患者的數量遠少于化學治療組患者數量，部分患者未能在隨訪的時間點完成所有的隨訪項目也導致符合標準的人組患者數量少;②為回顧性研究，有一定的選擇偏倚。
　　綜上所述，本研究明確了Ⅱ期結直腸癌術后使用OBC治療的確會導致肝纖維化，且在化學治療結束時達到峰值，但或可在術后1年內逐漸恢復。我們認為Ⅱ期結直腸癌術后使用OBC導致的肝纖維化可能可逆和具有自限性。 　　參考文獻
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