加速康復外科對合并有糖尿病的結直腸癌患者術后炎癥反應與營養代謝的影響

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　　摘要：目的  通過觀察ERAS對合并有糖尿病的結直腸癌患者術后炎癥反應與營養代謝的影響，明確ERAS對糖尿病人群的安全性與有效性。方法  本研究為隨機對照研究，選取2017年1月1日～2018年5月31日入住青島大學附屬醫院胃腸外科的80例患者，隨機分為對照組和試驗組，每組40例。術前均嚴格控制血糖穩定后行結直腸癌根治術。試驗組應用ERAS理念指導患者圍手術期處理，對照組進行常規處理，觀察兩組患者術后基本恢復情況（排氣時間、住院時間、住院費用、并發癥、胰島素抵抗），同時比較兩組患者炎癥反應指標腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）與營養代謝指標白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、總蛋白（TP）。結果  本研究有75例患者最終完成試驗（試驗組38例，對照組37例），試驗組術后排氣時間為（52.84±9.79）h，短于較對照組的（66.14±15.50）h，試驗組出院時間為（6.08±1.40）d，短于對照組的（7.83±1.48）d，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組患者術后并發癥無明顯差異（P>0.05），試驗組術后炎癥反應較對照組輕，營養狀況較對照組恢復更快，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者術前胰島素抵抗無明顯差異，術后第1、3天試驗組較對照組明顯偏低，差異均具有統計學意義（P<0.05），術后第7天比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論  ERAS可加快胃腸道功能的恢復，縮短住院日，降低住院費用，同時能夠減輕患者術后炎癥反應，改善患者術后營養狀況，加速患者康復。對于合并有糖尿病的結直腸癌病人安全、有效，證明ERAS同樣適用于合并有糖尿病的結直腸癌人群。
　　關鍵詞：加速康復外科;結直腸癌;糖尿病;炎癥反應;營養狀況
　　中圖分類號：R587.1;R735.3                       文獻標識碼：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.07.021
　　文章編號：1006-1959（2019）07-0067-06
　　Abstract：Objective  By observing the effect of ERAS on postoperative inflammatory response and nutrient metabolism in patients with colorectal cancer with diabetes， the safety and efficacy of ERAS in diabetic patients were clarified. Methods  This study was a randomized controlled trial of 80 patients admitted to the Department of Gastrointestinal Surgery， Affiliated Hospital of Qingdao University from January 1， 2017 to May 31， 2018. They were randomly divided into the control group and the experimental group， with 40 cases in each group. Colorectal cancer radical surgery was performed after strict control of blood glucose stability before surgery. The experimental group used the ERAS concept to guide the perioperative management of the patients， and the control group performed routine treatment to observe the basic recovery after operation （exhaust time， hospitalization time， hospitalization expenses， complications， insulin resistance）， and compare the two groups of patients. Inflammatory response indicators tumor necrosis factor alpha （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， C-reactive protein （CRP） and nutritional metabolic indicators albumin （ALB）， prealbumin （PA）， total protein （TP）. Results  In this study， 75 patients completed the trial （38 in the experimental group and 37 in the control group）. The postoperative exhaust time was （52.84±9.79） h， which was shorter than that of the control group （66.14±15.50） h. The discharge time of the group was （6.08±1.40）d， which was shorter than that of the control group （7.83±1.48）d，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in postoperative complications between the two groups （P>0.05）. The inflammatory response of the experimental group was lighter than that of the control group， and the nutritional status recovered faster than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in preoperative insulin resistance between the two groups. On the 1st and 3rd day after operation， the experimental group was significantly lower than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference on the 7th day after operation（P>0.05）. Conclusion  ERAS can accelerate the recovery of gastrointestinal function， shorten the hospitalization day， reduce the hospitalization cost， and at the same time reduce the postoperative inflammatory response， improve the postoperative nutritional status of patients， and accelerate the recovery of patients. For patients with colorectal cancer with diabetes， it is safe and effective， and it is proved that ERAS is also suitable for colorectal cancer patients with diabetes. 　　Key words：Accelerated rehabilitation surgery;Colorectal cancer;Diabetes;Inflammatory response;Nutritional status
　　結直腸癌（colorectal cancer）是世界范圍內的常見惡性腫瘤之一，其發病率及死亡率分別占所有惡性腫瘤的第4位和第3位[1，2]。糖尿病是結直腸癌常見的伴發病，由于糖尿病發病率高、患者基數大，有研究表明，結直腸癌的發病與糖尿病密切相關，即糖尿病增加了結直腸癌的發病風險[3，4]。目前針對結直腸癌的治療主要是“以手術切除為主的綜合治療”，然而糖尿病是影響手術的重要因素，它不僅降低了患者的手術耐受力，增加了手術難度，而且術后易引起多種并發癥，延緩患者術后康復，甚至危及生命。加速康復外科（ERAS）理念是 2001 年由丹麥醫師Kehlet等提出，指以循證醫學證據為基礎，在術前、術中及術后采取一系列優化措施以減少手術應激及并發癥，從而達到減輕患者痛苦，加速患者康復的目的[5]。ERAS理念在國內外迅速興起，并已在結直腸外科圍手術期廣泛開展應用研究[6]，但目前ERAS的普及率仍很低，針對ERAS的大量研究中，大多已將有糖尿病等合并癥的患者列入排除標準[7]，因此對合并有糖尿病的結直腸癌患者，尚缺乏足夠的研究支持。本研究通過觀察ERAS對合并糖尿病的結直腸癌患者術后炎癥反應與營養代謝的影響，明確ERAS對糖尿病人群的安全性與有效性，促進ERAS理念的完善與推廣。
　　1資料與方法
　　1.1一般資料  研究對象為2017年1月1日～2018年5月31日青島大學附屬醫院收治的80例結直腸癌患者[樣本量計算采用N=[Zα/2+Zβ]σ/δ]2（Q1-1+ Q2-1），兩組樣本比例Q1/Q2=0.5/0.5，預實驗中，試驗組術后HOMA-IR（1.33±0.61），對照組HOMA-IR（1.77±0.53）]，手術方式均為結直腸癌根治術，手術及麻醉均由具有豐富臨床經驗（>200例手術）的同一組醫師完成。本研究經過青島大學附屬醫院倫理委員會審批，已完成臨床試驗中心注冊（ChiCTR-INR-17013418），試驗均獲得患者及家屬知情同意并簽署知情同意書，符合《赫爾辛基宣言》和地方立法。采用隨機數表法分別納入試驗組（40例）和對照組（40例），兩組患者術前一般狀況、糖尿病指標比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1、表2。
　　1.2納入與排除標準  納入標準：①經病理確診的結直腸癌患者;②2型糖尿病患者（診斷標準為2016年世界衛生組織制定的糖尿病診斷標準）。排除標準：①術前行放療、化療等抗腫瘤治療患者，合并遠處器官轉移患者;②腫瘤伴出血、梗阻、穿孔等合并癥患者，需急癥手術患者;③入院糖化血紅蛋白>10%，糖尿病酮癥患者，其他原因如藥物引起的血糖升高患者;④年齡>80歲或<18歲，BMI>30 kg/m2或<15 kg/m2，ASA分級>Ⅲ級，NRS2002營養評分>3分;⑤既往行胃腸道手術患者。
　　1.3方法  圍手術期具體處理措施見表3～表5[8，9]。入院后積極監測患者“五點血糖”（空腹、睡前、三餐后2 h）。術前血糖控制目標為：空腹血糖FPG≤7.8 mmol/L，餐后 2 h 血糖≤11.1 mmol/L，尿酮體（-），尿糖為-～+，持續3 d;術日晨，口服控制血糖患者停止用藥，皮下注射胰島素患者，用量改為前1天的50%，術中嚴密監測患者血糖變化，預防高血糖危急值（>25 mmol/L）、低血糖（<2.8 mmol/L）的發生，術中血糖控制目標為：7.8～10.0 mmol/L;術后采用Q2 h監測患者血糖變化，術后血糖控制目標為：進食前血糖7.8～10.0 mmol/L，進食后空腹血糖FPG≤7.8 mmol/L，餐后 2 h 血糖≤11.1 mmol/L。采用靜脈滴注+靜脈泵入胰島素聯合控制血糖，靜脈滴入葡萄糖與胰島素的比例為 4∶1，根據患者術后血糖變化及時調整胰島素泵速。清晨6時，患者進食前，經外周靜脈采血。術后未滿7 d出院者，囑第7天清晨回醫院復查，或于當地醫院化驗并保留血樣，對其檢驗結果及血樣進行隨訪。出院標準：患者可進流質飲食，無痛或口服止痛藥可控制疼痛，無任何減壓管或引流管，切口愈合好，可以下床自由行走，口服降糖藥或應用長效胰島素而無需靜脈泵入即可平穩控制血糖。
　　1.4觀察指標
　　1.4.1一般狀況  比較兩組手術情況：手術時間、術中出血量、腫瘤位置及腫瘤分期（結合術后病理）;術后恢復情況：排氣時間（造瘺口或肛門）、術后住院時間（部分達到出院標準而未出院者，按達到出院標準時間記錄）、住院費用、術后胰島素抵抗等;術后并發癥發生率：采用clavien-dindo分級法進行分級。
　　1.4.2炎癥反應與營養狀況  比較兩組手術當天和術后第1、3、7天腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）與營養代謝指標白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、總蛋白（TP）水平。
　　1.5統計學方法  采用 SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料用（%）表示，組間比較采用？字2檢驗;重復測量的數據采用方差分析（F）進行組間對比;有序變量應用wilcoxon秩和檢驗（H）， 以P<0.05 為差異有統計學意義。
　　2結果
　　本研究有75例患者最終完成試驗，其中試驗組38例，對照組37例，試驗組剔除2例，1例腫瘤未切除，1例術后處理未遵循ERAS理念，對照組剔除3例，均為手術未切除病例，見圖1。
　　2.1兩組手術情況比較  結合患者術中觀察及術后病理，兩組患者手術時間、術中出血量、腫瘤位置及腫瘤分期比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表6。 　　2.2兩組患者術后基本恢復情況比較  試驗組術后排氣時間較對照組縮短，出院時間較對照組加快，住院花費較對照組減少，差異均具有統計學意義（P<0.05）;兩組患者術后并發癥比較，差異無統計學意義（P>0.05），試驗組和對照組分別有11例和10例出現發熱、惡心、腹瀉等Ⅰ級并發癥，試驗組Ⅱ級并發癥有5例（3例泌尿系感染、2例下肢深靜脈血栓形成），對照組有4例（1例肺部感染、3例泌尿系感染），試驗組和對照組分別有2例和1例因切口愈合不良行再次手術治療，對照組有1例因嚴重吻合口瘺并發腹腔感染行二次手術，術后轉往ICU治療，見表7。兩組患者術前胰島素抵抗無明顯差異，術后第1、3天試驗組較對照組明顯偏低，差異均具有統計學意義（P<0.05），術后第7天比較差異無統計學意義（P>0.05），見表7。
　　2.3兩組炎癥指標比較  兩組患者術前炎癥反應指標均無明顯差異。兩組患者術后炎癥指標TNF-α、IL-6、CRP較術前均明顯升高，并呈下降趨勢，術后第7天接近術前水平。試驗組TNF-α、IL-6在術后變化小，術后第1、3、7天均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。試驗組CRP在第3、7天低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組術后第1天比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表8。
　　2.4兩組營養狀況比較  兩組患者術前、術后第1天營養指標均無明顯差異。兩組患者術后第3天ALB、PA、TP較術前均有所降低，其中對照組組降低更明顯，差異有統計學意思。術后第7天PA兩組無明顯差異，試驗組ALB、TP較對照組偏高，見表9。
　　3討論
　　本研究結果表明，ERAS理念對于合并有糖尿病的結直腸癌患者同樣安全有效，ERAS理念可以加快患者胃腸道功能的恢復，顯著縮短住院日，減少住院費用;可以降低患者炎癥應激反應，改善患者術后營養狀況。同時ERAS理念可以保證患者安全，兩組患者術后并發癥發生率未見明顯差異。有研究表明，ERAS理念可以減少術后并發癥的發生[10]，本研究兩組患者并發癥發生率未見明顯差異，可能原因有兩方面，一方面為樣本量較小，未能反映總體并發癥差異;另一方面，糖尿病患者較正?；颊卟l癥多，發病率高，可能為掩蓋兩組之間差異的原因。
　　ERAS理念的核心是通過減輕圍手術期的創傷應激反應，以達到快速康復的目的[9]。TNF-α和IL-6作為手術創傷后循環中主要細胞因子，是活化免疫細胞對感染或損傷應答的細胞外信號蛋白，主要由活化的單核/巨噬細胞產生，其生物學效應主要參與免疫應答和炎癥反應[11]。此外，CRP被廣泛應用于評估炎癥反應和細胞損傷的指標，與TNF-α和IL-6關系密切[12]。試驗組TNF-α、IL-6術后變化小，術后第1、3、7天均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），試驗組CRP在第3、7天低于對照組。本研究結果證實ERAS理念可以降低糖尿病患者術后炎癥反應，減輕患者術后應激，進而加速患者術后康復。
　　相關研究表明，細胞因子TNF-α、IL-6參與了術后胰島素抵抗的反應過程[13]。胰島素抵抗是反映結直腸癌患者術后應激反應的一項重要指標，尤其是對于合并有糖尿病的結直腸癌患者[14]。術后胰島素抵抗是一個急性亞臨床炎癥過程，許多細胞因子包括TNF-α、IL-6等可介導細胞內炎癥反應的信號轉導，導致胰島素敏感細胞（如肝細胞、肌肉細胞和脂肪細胞）內的胰島素受體底物-1（IRS-1）絲氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，使胰島素信號轉導受阻，從而誘發胰島素抵抗[15，16]。本研究顯示，兩組術后TNF-α、IL-6、CRP較術前均升高，并呈下降趨勢，術后第7天接近術前水平，炎癥指標的變化趨勢與胰島素抵抗水平變化趨勢一致，而試驗組術后炎癥指標變化幅度小，較試驗組能更快恢復到術前水平。ERAS理念降低糖尿病患者術后細胞因子的變化，可能為ERAS降低術后胰島素抵抗機制之一，試驗結果與相關研究結果一致[17]。細胞因子TNF-α、IL-6與術后胰島素抵抗具有相關性，但其關聯程度尚待進一步分析，兩者之間的作用機制尚待進一步研究。
　　營養狀態是影響患者術后康復的重要指標，尤其對于糖尿病患者，術后營養不良可導致吻合口瘺、切口愈合不良等眾多并發癥，延遲康復，而術后營養不良在糖尿病患者中廣泛存在[18]。一方面，手術創傷引起機體的高代謝狀態，導致肌肉蛋白的分解加速、糖異生合成葡萄糖的作用增強，分解代謝遠遠超過合成代謝，引起負氮平衡;另一方面，糖尿病胰島素抵抗引起機體代謝紊亂，進一步加速了脂類與蛋白質的分解。本研究結果顯示兩組患者術后ALB、PA、TP較術前均有所降低，其中對照組降低更明顯，恢復更慢，實驗結果與非糖尿病患者結果一致[19]。
　　ERAS理念改善糖尿病患者術后營養狀態的可能機制主要有以下幾方面[20]：①ERAS理念通過一系列的處理措施，最大限度的降低了圍手術期的應激反應，維持了機體的穩態，降低了患者術后的高代謝狀態;②術前禁食時間短、術后早期進食，保證了營養物質的攝入，降低分解代謝率，也對肝臟蛋白的合成起到了促進作用，同時ERAS理念加速了胃腸道功能的恢復，增加了胃腸道對營養物質的吸收;③在相關文獻中也有證實，胰島素抵抗與創傷后氮丟失密切相關，ERAS理念可降低術后胰島素抵抗，從而避免術后的高血糖、減少肌肉蛋白質的丟失。ERAS理念通過改善患者術后營養狀況，加速患者術后切口愈合，也是加速患者術后康復的機制之一。
　　綜上所述，ERAS理念對合并有糖尿病的結直腸癌患者是安全、有效的。ERAS理念可加快胃腸道功能的恢復，顯著縮短住院日，減少住院費用，可以降低患者炎癥應激反應，改善患者術后營養狀況;同時ERAS理念并未增加患者術后并發癥發生率，可以保證患者安全。但ERAS理念降低患者術后炎癥反應的機制尚待進一步研究，兩組患者術后血糖的穩定性、營養狀況的變化尚待進一步分析。 　　參考文獻：
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　　收稿日期：2019-1-13;修回日期：2019-1-23
　　編輯/肖婷婷
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