肌無力危象的治療研究進展
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摘要：重癥肌無力是發生在神經肌肉接頭處、由抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與的自身免疫性疾病，死亡率較高。肌無力危象的急救處理包括膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈注射人免疫球蛋白、血漿置換、胸腺切除、機械通氣等。近年來，隨著國內外醫療水平的提高及免疫學研究的不斷進展，對肌無力危象的治療有了更深入的認識，其病死率呈逐漸下降趨勢，使該病治愈成為可能。本文就近些年來對肌無力危象的治療進行綜述，為臨床治療提供參考。
關鍵詞：重癥肌無力;肌無力危象;糖皮質激素;免疫抑制劑
中圖分類號：R746.1 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.016
文章編號：1006-1959（2019）06-0045-03
Abstract：Myasthenia gravis is an autoimmune disease that occurs at the neuromuscular junction， is mediated by antibodies， cellular immune dependence， and complement， and has a high mortality rate. Emergency treatment of myasthenia gravis includes cholinesterase inhibitors， glucocorticoids， immunosuppressants， intravenous human immunoglobulins， plasma exchange， thymectomy， mechanical ventilation， and the like. In recent years， with the improvement of medical standards at home and abroad and the continuous advancement of immunology research， the treatment of myasthenia gravis has gained a deeper understanding， and the mortality rate has gradually declined， making it possible to cure the disease. This article reviews the treatment of myasthenia gravis in recent years and provides a reference for clinical treatment.
Key words：Myasthenia gravis;Myasthenia crisis;Glucocorticoid;Immunosuppressive agent
重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是指主要由乙酰膽堿受體（AChR）抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與、主要累及神經肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病[1]。極少部分是由肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體、抗LRP4抗體介導[2]。MG的發病率為0.25/10萬～2/10萬，女性多見，病死率為15.4%～50%。主要臨床特征是橫紋肌無力和易疲勞，常累及四肢近端、面部肌肉和延髓肌，出現全身無力、眼瞼下垂和復視。呼吸肌功能受累引起呼吸困難，需行人工輔助呼吸稱為重癥肌無力危象（MC）[1]。肌無力危象常占約20%～30%的患者，約15%～20%患者通常在病后1年內發生肌無力危象，大多數見于全身型MG[3]。MG多以免疫治療為主，選擇合理有效的藥物尤為重要。本文旨在通過對近幾年中肌無力危象的治療進行綜述，望對肌無力危象的治療提供參考。
1膽堿酯酶抑制劑
膽堿酯酶抑制劑是治療肌無力危象的一線藥物，通過抑制乙酰膽堿（Ach）水解，改善神經肌肉接頭間的傳遞。常用藥物：新斯的明、溴吡斯的明、吡啶斯的明等。溴吡斯的明對胃腸道平滑肌有較強的興奮作用，出現腹痛、腹瀉癥狀。吡啶斯的明可能引起心動過緩，氣道分泌物增加、吞咽或呼吸功能不全患者等。發生肌無力危象時應及時給予足量膽堿酯酶抑制劑，可加用長托寧減少氣道分泌物。如大劑量膽堿酯酶抑制劑仍不能改善危象，可在機械通氣下停用抑制劑72 h后重新予以小劑量抑制劑，再酌情增加劑量，直至癥狀有效改善的安全劑量。若出現膽堿能反應，酌情應用阿托品拮抗。如療效不佳考慮用甲潑尼龍沖擊;部分患者還可考慮同時應用血漿交換或大劑量丙種球蛋白沖擊。近些年來激素廣泛應用于肌病變和神經免疫疾病的急救，療效尚滿意，在應用激素同時應注意監測患者的血糖、血壓、心率等變化。
2糖皮質激素
大劑量糖皮質激素（GCS）沖擊治療是臨床廣泛使用的危象療法。常用的GCS：醋酸潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松。GCS通過誘導免疫細胞活化，減少炎癥細胞因子的表達與釋放、作用于AChR相關調控基因，來加強AChR相關信號的傳導。GCS沖擊治療可部分緩解肌無力癥狀，一般以甲潑尼龍口服1 g/d 連續3 d，后每3 d劑量減半，至120 mg/d，改潑尼松口服60 mg/d，每3 d劑量減半至停藥。大劑量沖擊療法可在短期內緩解患者的病情，但在一定程度上阻礙AChR的活性及相關信號的釋放和傳遞，使肌無力癥狀加重，遠期療效不理想。有學者對40例MG患者行短程大劑量GCS聯合免疫抑制劑進行治療，1周后癥狀緩解率32%，而治療3周、4周、12個月無統計學差異，說明大劑量GCS沖擊在短期內快速緩解MG病情有確切的療效[4]。約1/3～1/2的患者在激素治療的初始階段易引發消化道出血、加重肌無力危象、胃腸道不良反應等，長期使用GCS可出現不同程度的依從性。據報道40%～50%的MG患者肌無力癥狀會在1周內一過性加重并有可能促發肌無力危象，因此使用激素期間須嚴密觀察病情。 3免疫抑制劑
GCS效果不佳或不能耐受者可選擇免疫抑制劑。免疫抑制劑的廣泛應用使MG病死率降至5%以下，常用的免疫抑制劑：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、環磷酰胺（CTX）、環孢素及他克莫司等。硫唑嘌呤是免疫治療的首選，常用于激素應用無效、有激素反指征或需減少激素用量的肌無力患者，起效慢，需要與強的松聯合應用，其實大多數患者對硫唑嘌呤耐受性良好，但少數患者會出現副反應。初始治療數周內約10%的患者會出現發熱、惡心、嘔吐、腹痛等。約10%的人有硫唑嘌呤-甲基轉移酶基因突變，酶活性降低，硫唑嘌呤代謝減低，毒性增加。白細胞減少和肝功能損害是重要的副反應，應該定期監測;嗎替麥考酚酯可作為肌無力的單藥或與強的松連用，長期使用會導致白細胞減少及可逆性腦白質后部綜合征，目前臨床不建議廣泛使用;CTX對呼吸肌功能的改善較好，與GCS聯合應用可明顯縮短呼吸機使用時間，環磷酰胺目前使用較廣泛，對于長期的免疫治療療效尚可，但用于肌無力危象的急救并不滿意，且存在骨髓移抑制等不良反應，對疾病及急性控制需要尚一步證實。
當傳統的免疫抑制治療后部分患者病情嚴重反復難控制，可選用新型免疫抑制劑他克莫司、利妥昔單抗（RTX）。他克莫司可抑制T細胞的活化及IL-2等細胞因子的合成，從而誘導MG的免疫耐受。國內外臨床研究均表明，他克莫司可明顯減輕MG的臨床癥狀，甚至可單用于臨床治療，是各類型MG治療的良好選擇[5];近年來RTX成為難治性MG的新選擇。RTX與B細胞表面的CD20抗原結合，誘導B細胞的凋亡，減少致病抗體，RTX對于MuSK-Ab陽性、年齡小、輕中度病情療效較好[6]。有研究報道了予以環孢素、GCS等免疫抑制治療后療效差，換RTX治療后臨床癥狀明顯緩解，并可降低AChR抗體、MuSK抗體滴度，因此認為RTX對于MG的治療是可行的。RTX對MG反應率為50%～100%[7]，國外學者認為，RTX對MuSK-Ab陽性患者更有效[8]。 Afanasiev V等認為RTX治療總體有效率為83.9%，其中MuSK-Ab陽性的患者有效率88.8%高于AChR-Ab陽性的患者80.4%和雙抗體陰性患者85.6%，但在不同MG患者中的治療反應無差異[7]，與上述研究結果一致。Yu S [8]等認為MuSK-Ab陽性患者是分化時間較短的漿細胞產生IgG4，正因為RTX的選擇性作用導致MuSK-Ab陽性者治療反應率高于AChR-Ab陽性及dSN患者。RTX可能會引起低血壓、細菌或病毒感染、輸液反應等，最近報道了RTX治療MG患者導致進行性多灶性白質腦病的發生（PML）[9]。肌無力危象主要與自身免疫異常所致神經肌肉接頭乙酰膽堿的傳遞障礙有關，因此特異性的免疫治療尚有效，當免疫治療效果不佳時，建議靜脈注射丙種球蛋白、血漿置換等控制病情。
4免疫球蛋白
脈注射免疫球蛋白（IVIG）可縮短肌無力危象患者的機械通氣時間，主要應用于MG患者的急救。IVIG即向患者體內注射外源性免疫球蛋白，與自身抗體競爭性結合AChR相應位點[10]，抑制體內抗體的產生和補體的激活，可在數天內顯著改善患者的呼吸狀態，對于急性期MG的緩解具有重要的臨床意義，但大劑量IVIG在機體維持時間短，故對危象患者的遠期改善不滿意。IVIG對重度全身型MG有效，而難治性MG患者一般考慮IVIG作為維持療法，MuSK-Ab陽性患者血漿置換療效優于IVlg，眼肌型或輕度全身型患者無須應用。須注意IVIg在高凝狀態、腎功能衰竭、免疫球蛋白過敏等患者忌用。
5血漿置換
血漿置換（plasmapheresis，PE）對伴發呼吸衰竭的肌無力危象、難治性MG的有效性已經得到公認，但仍有不少患者對PE的療效反應不佳或者完全無效[11]。PE可能比IVIG更有效，但需進一步證實其優越性。馮惠宇等對69例肌無力患者行PE治療（每隔1～2 d應用1次，連續3～5次/療程，每次置換液按40～50 ml/kg計算），1個療程后，56例患者癥狀好轉（呼吸有力，血氣分析參數較前改善或撤除呼吸機），而13例呼吸依然無力，且不能撤除呼吸機[12]。PE對于合并肺部感染的肌無力危象效果不佳。因此積極控制肺部感染，合用IVIG會提高PE治療肌無力危象的療效。國外學者指出QMG評分高、肺功能差、起病年齡小、MuSK-Ab陽性、非胸腺瘤患者對PE較敏感。每次治療間隔時間的長短也是影響療效的重要因素。我們認為PE對于較少合并肺部感染的術后危象、感染控制的自發危象療效較好，但兒童、并發心衰、敗血癥、低血壓和孕期患者不推薦使用。但該治療價格昂貴，增加了感染血液傳播性疾病的機率。IVIG改善時間較短（通常長達6周），因此需要選用更長效的免疫抑制劑或免疫調節劑。
6胸腺切除術
MG的發生、發展與胸腺內的異常免疫應答相關，約75%左右的患者合并胸腺異常 。60%～70%伴胸腺增生;約15%～20%伴胸腺瘤，多見于中老年、全身型MG，病情重、進展快，易累及咽喉肌和呼吸肌，發生危象機率高[13]。Wu Y等[14]研究表明合并胸腺瘤MG患者胸腺切除術后發生危象的比例顯著高。合并侵襲性胸腺瘤及其他免疫疾病的MG患者預后差，肌無力癥狀難控制，據統計，約60%～95%的危象患者行胸腺切除術后癥狀改善。有研究對103例行胸腺切除術的MG患者進行隨訪，胸腺瘤74例（占71.8%），無胸腺瘤29例（占28.2%）;近期有效率為60.2%，遠期有效率為73.4%;無胸腺瘤者行胸腺切除術療效較合并胸腺瘤者好[15]。有研究顯示胸腺切除術可改善患者遠期預后，Uzawa A等[16]對胸腺增生患者胸腺切除治療2年的隨訪研究提示胸腺切除術對于全身型遲發性MG有益。Nazarbaghi S等[17]研究表明，胸腺切除術后應用溴吡斯的明和潑尼松治療可使合并胸腺增生MG獲得快速臨床改善。2016年Wolfe GI等[18]對無胸腺異常的18～65歲全身型MG行擴大經胸骨胸腺切除術加激素的3年隨訪研究表明，行胸腺切除術者臨床評分下降、病情好轉，提示胸腺切除術能夠改善非胸腺瘤MG的3年期臨床預后，與國內學者研究結果一致。因此，合并胸腺異常的患者建議盡早行胸腺切除術，對于不伴胸腺瘤的患者來說，是否應盡早行胸腺切除術仍在探討當中。明確胸腺異常性質對于判斷臨床預后和治療方案選擇均具有指導意義。 7通氣支持
肌無力危象是重癥肌無力最嚴重的狀態，需要通氣支持[5]。目前多采用氣管插管、氣管切開并予以呼吸肌輔助呼吸來行有創正壓機械通氣治療，但明顯會增加呼吸機相關肺炎的發生率，加重危象。國內學者曾對肌無力危象患者行無創性錯落式正壓通氣（BiPAP）治療，結果75%患者病情明顯緩解，避免了氣管插管。目前國內外對于BiPAP用于肌無力危象或危象前狀態患者治療的研究報道不多，因此它的療效需要進一步大樣本研究。BiPAP的工作原理為在吸氣相時加用較大正壓以克服呼吸道阻力，減少呼吸做功;呼氣時相給予較小的正壓防止下呼吸道和肺泡塌陷。人工輔助呼吸的MG患者需加強護理，定時霧化、拍背、吸痰，防止肺部感染，通過輔助呼吸模式的調整等盡早脫離呼吸機。
綜上所述，肌無力危象的患者需要入住監護室，監測呼吸功能，必要時行機械通氣，常選擇激素沖擊+IVIG+其他免疫抑制+呼吸支持。肌無力危象進展迅速且兇險，保持呼吸道暢通，應隨時做好搶救準備及規范化治療。
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收稿日期：2018-12-12;修回日期：2018-12-27
編輯/肖婷婷
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