N-乙酰半胱氨酸治療COPD的臨床應用研究進展

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　　[摘要]N-乙酰半胱氨酸（NAC）是合成谷胱甘肽的前體，能夠釋放巰基發揮抗氧化作用，也能夠溶解黏液蛋白的二硫鍵而作為黏液溶解劑使用。目前關于NAC治療COPD的研究已經開展了30多年，但研究結果仍具有爭議，筆者將從NAC治療COPD的藥理作用到目前的臨床研究進行分析、綜述，探討NAC對COPD患者肺功能、急性加重、生活質量的作用和導致臨床研究結果差異的原因。
　　[關鍵詞]氧化應激;抗炎;N-乙酰半胱氨酸;COPD
　　[中圖分類號]R563
　　[文獻標識碼]A
　　[文章編號]2095-0616（2019）03-40-04
　　慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續性氣流受限為特征的可預防及治療的疾病，與氣道和肺對有害氣體和有毒顆粒的慢性炎癥反應增強有關，主要表現為慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難。隨著疾病的進展，嚴重影響患者的勞動力和生活質量，甚至導致患者死亡。COPD的發病機制主要包括氧化應激、炎癥、感染、蛋白酶/抗蛋白酶系統失衡、免疫失衡、細胞凋亡等。其中氧化應激是造成COPD發病的重要原因。1COPD存在氧化/抗氧化失衡
　　1.1 氧化應激
　　氧化應激是機體的氧化/抗氧化失衡，導致活性氧（reactive oxygen species，ROS）在體內或細胞內蓄積而引起細胞毒性，最終導致組織損傷的過程，是COPD的重要發病機制之一。COPD患者經常不可避免的暴露于各種活性氧（ROS），如O2-、OH-、H2O2和活性氮。ROS水平減低可損害細胞繁殖和機體抵抗力，而ROS水平增高可導致細胞死亡，加快老化，導致年齡相關疾病。
　　1.2 抗氧化系統
　　抗氧化系統包括抗氧化酶類和非酶類抗氧化物質。正常情況下，機體抗氧化系統能夠調節ROS，保持氧化還原系統平衡，保護機體免受氧化劑的損害，但是當機體氧化劑增加，抗氧化系統不能維持氧化還原平衡，就會導致氧化應激損傷。
　　谷胱甘肽（glutathione，GSH）是一種非常重要的巰基抗氧化劑，由三個氨基酸構成，包括：甘氨酸、半胱氨酸、谷氨酸?？诜礼SH吸收率很低，而細胞中谷氨酸和甘氨酸的水平很高，但半胱氨酸的水平則較低，所以GSH的合成取決于半胱氨酸，而半胱氨酸因為其高濃度時具有毒性，同時易受代謝的影響而未被推薦作為抗氧化劑使用。而N-乙酰半胱氨酸作為合成GSH的半胱氨酸前體，在體內相對穩定，能夠釋放巰基發揮抗氧化作用。
　　2 NAC對COPD的藥理作用
　　N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine，NAC）是一種含巰基的化合物，是左旋半胱氨酸的天然衍生物，60年代初就報道其在肺囊性纖維化病患者身上具有粘液溶解作用，而70年代則有大量報道其具有對醋胺酚中毒有解毒作用。1980年NAC被發現能夠用來治療氧化應激增加的疾病，現在NAC的臨床應用范圍已擴展到肺部疾病及心血管疾病、糖尿病、腫瘤、HIV、神經精神系統疾病等。
　　2.1 對黏液的作用
　?。?）黏液溶解作用：NAC的游離巰基能夠解聚黏液蛋白的二硫鍵（S-S），使粘蛋白水解，使黏液變得稀薄，并能直接裂解痰液中DNA使粘蛋白分解，進一步降低痰的粘性。（2）促進黏液排出：NAC能夠增加呼吸道纖毛擺動的速度，從而促進粘液排出。（3）減少黏液分泌：NAC能夠抑制黏液分泌細胞增生，從而減少黏液產生。
　　2.2 抗氧化作用
　　NAC的抗氧化作用是通過直接和間接兩種機制實現的。直接作用是因為NAC含有活性巰基，可以直接和ROS相互作用，保護體內蛋白質或者酶分子中巰基免遭氧化。間接作用是通過作為GSH的前體發揮抗氧化作用。NAC進入體內后迅速脫去乙?；優榘腚装彼?，而半胱氨酸是GSH的前體，因此NAC能通過增加GSH水平而加強抗氧化能力。研究顯示NAC能夠通過抑制氧化還原敏感細胞的信號轉錄和促炎癥基因的表達來修復COPD患者的氧化還原狀態[1]，能減少吸煙導致的肺GSH減少[2]，提高COPD者血漿和肺泡灌洗液的GSH水平[3]。Kasielski M等關于COPD患者長期服用NAC的研究中發現，服用NAC600mg/qd療程9～12月，能夠減少其呼出H2O2水平[4]。
　　NAC能夠通過抑制氧化還原敏感細胞的信號轉錄和促炎癥基因的表達來修復COPD患者的氧化還原狀態，減少吸煙導致的肺GSH減少，提高COPD者血漿和肺泡灌洗液的GSH水平。
　　2.3 抗炎作用
　　各種炎癥細胞、細胞因子都參與COPD的發生[5]當暴露于煙霧或毒物時，肺上皮細胞產生化學介質、細胞因子招募炎癥細胞，最終損傷肺組織。炎癥細胞和COPD的發病有相關性。NAC能夠抑制COPD患者的炎癥細胞，減低炎癥介質水平，減輕機體的炎癥趨化反應，減少氣道分泌物。NAC能減少吸煙導致的異常多核白細胞、肺泡巨噬細胞、成纖維細胞、上皮細胞，抑制NF-κb激活，阻斷前炎性細胞因子啟動，從而阻止上皮細胞、巨噬細胞釋放炎性因子，減少IL-8的產生與表達，抑制中性粒細胞在肺內的聚集。VanOverveldFJ等研究[6]證實如果給予COPD患者口服NAC600mg/qd療程10個月，能夠減少其痰液中性粒細胞趨化能力。
　　2.4 抑制細菌、病毒
　　Riise Gc等[7]研究發現，NAC能降低流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌對口咽上皮細胞的定植，抑制細在上呼吸道的定植。其機制有可能是因為NAC使上皮細胞表面的顆粒狀糖脂物質消失，影響細菌在上皮細胞的附著，從而抑制細菌定植。另外維甲酸誘導基因（RIG-1）對于機體啟動對流感病毒抗病毒反應非常重要，而NAC能夠阻止氧化作用對RIG-1的抑制，修復機體抗病毒反應[8]。
　　2.5 抑制蛋白酶活性 　　蛋白酶/抗蛋白酶系統失衡可能導致肺氣腫的發生。Rubio等研究發現NAC能改善彈性蛋白酶誘發的肺氣腫大鼠的呼吸流速[9]，應用NAC前體可抑制α1-抗胰蛋白酶失活[10]。所以推測NAC能夠通過抑制蛋白酶活性，抑制肺氣腫發生。
　　2.6 抑制氣道上皮增厚和重構
　　NAC能夠通過調節膠原纖維的產生，降低機制金屬蛋白酶對支氣管細胞外機制的降解和破壞，抑制氣道上皮增厚和氣道重構。
　　3 NAC治療COPD患者的臨床應用研究
　　GOLD2016介紹NAC能夠減少COPD的急性加重，但對于COPD患者生活質量無明顯改善，提出NAC可以作為COPD穩定期的一個治療選擇。目前已經對NAC治療COPD進行了大量的臨床研究，以下筆者將從NAC對COPD患者的肺功能、急性加重、生活質量三個方面來介紹NAC治療COPD的臨床研究現狀。
　　3.1 肺功能
　　Lundback等于1992年進行的臨床研究顯示，連續服用NAC2年治療COPD，較常規治療組FEV1下降更緩，（FEV1下降幅度30mL/年vs50mL/年）[11]。但是后來的很多隨機試驗都沒有再發現NAC有利于改善COPD患者FEV1的結果。例如，Decramer M等在歐洲進行了一項大規模、多中心研究（BRONCUS研究）[12]，納入523位COPD患者，隨機分入NAC600mg/d或安慰劑組，隨訪3年，證實NAC對FEV1、VC無影響，不能阻止患者肺功能下降，但NAC能夠降低COPD患者的FRC。同樣Schermer等研究[13]也顯示NAC對FEV1和FVC無改善。HoiNamTse等在香港進行隨機、雙盲、對照研究（HIACE研究）[14]納入了120例穩定期COPD患者，顯示NAC1200mg/d，對FEV1無作用，但能夠提高FEF25%～75%和強迫振蕩參數。Davidstave等發現NAC1200mg/d能夠減少空氣滯留，包括提高運動后吸氣量、功能殘氣量，減少殘氣量、總肺容比[15]。綜上，目前研究提示NAC對COPD的FEV1改善情況存在爭議，無有力證據證明NAC能夠改善FEV1，但多項研究發現NAC能夠改善小氣道功能和肺過度通氣，其機制可能是NAC通過發揮抗炎、抗氧化作用，抑制氣道壁增厚，減少黏液分泌，減少小氣道黏液栓。
　　3.2 COPD急性加重
　　BRONCUS研究[16]顯示，NAC不能減少COPD患者的急性加重，但在未吸入激素的亞組中則得到陽性結果。HIACE研究[14]則顯示NAC600mg/bid治療1年能夠減少COPD急性加重頻率（0.96/年vs1.76/年），減少住院次數的趨勢（0.5次/年vs0.8次/年）。而ZhengJP等在中國34家醫院進行的共納入1006例COPD患者的隨機雙盲對照試驗
　?。≒ANTHEON研究）[16]顯示，穩定期COPD患者除常規治療方案外，加用高劑量的NAC1200mg/d，治療1年后能夠減少COPD急性加重頻率（1.16vs1.49，P=0.0011）。Nowak等研究[17]顯示應用NAC治療COPD組，至第一次急性加重平均時間是139天，而對照組是108天（P<0.05）。EQUALIFE研究則[18]顯示給予厄多司坦治療COPD者至第一次急性加重時間較對照組長（OR0.639，95%置信區間0.416～0.981）。而PANTHEON研究[11]則顯示高劑量的NAC1200mg/d雖然不能減緩至第一次急性加重時間，但能延緩第二次、第三次加重時間，特別是在中度COPD患者身上。
　　綜上提示NAC能夠減少COPD患者的急性加重，其減少患者急性加重的原因可能是NAC能夠通過減少氣道分泌，改變黏液性狀，減少細菌在氣道的定植。同時NAC能修復機體抗病毒反應，減少病毒感染的發生。NAC能夠抑制IL-8和胞間粘附分子-1從而阻止中性粒細胞的游走。另外減少急性加重的機制可能還包括：減輕肺過度膨脹、肺氣腫，減少溶解酶，減少中心粒細胞和巨噬細胞活性等。
　　3.3 健康相關的生活質量
　　SGRQ（St George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ）是用來評估COPD患者的生活質量的調查問卷，分值越低代表COPD患者健康狀況越好。早期的研究提示黏液溶解劑可以改善的慢性支氣管炎患者的癥狀。但后來的研究卻未顯示黏液溶解劑對患者SGRQ評分有積極作用。ZhengJP[19]研究顯示羧甲司坦治療12個月后SGRQ癥狀部分中，羧甲司坦組減少11.34分，對照組減少3.54分，兩者比較差異有統計學意義（P=0.004），但SGRQ總分較基線減少4.06分，對照組減少0.05分，兩組差異無統計學意義（P=0.13）。PANTHEON研究[11]也顯示高劑量的NAC1200mg/d治療1年能降低SGRQ的主要癥狀評分，但SGRQ總分或活動及社會心理影響無統計學差異。據此可以推測NAC能夠改善COPD患者的臨床癥狀，但是對患者的活動及社會心理影響改善作用有限。
　　4 劑量依賴性
　　由于NAC的抗氧化應激能力弱，不到GSH抗氧化力的十分之一[13]，NAC抗氧化力具有劑量依賴性，高劑量的NAC才能夠更快的達到血漿最大濃度和發揮更好的生物效應。Cotgreave等研究[20]提示低劑量的NAC600/d不能提高健康人支氣管肺泡灌洗液中的半胱氨酸和GSH水平。同樣Bridgeman等證實給予COPD患者NAC600mg/qd治療5天，不能提高其血漿GSH水平，但加大NAC劑量至600tid血漿GSH水平可增高[21]。另外有研究提示NAC1200mg/d能夠有效減少COPD穩定期患者呼出H2O2水平，而600mg/d治療者無此作用[22]。Yanfei Shen等發表的系統評價和Meta分析文章[23]，將NAC使用劑量分為低劑量組（NAC≤600mg/d）、高劑量組（NAC>600mg/d），分析提示高劑量組能減少COPD急性加重，而低劑量組則不能，這篇文章也支持我們需要加大NAC的劑量來控制患者的急性加重。 　　5 安全性
　　從目前研究來看，NAC治療COPD較對照組無明顯不良反應。主要的副作用包括胃腸道不適、腹瀉，但都很少見。研究中未發現NAC的致死性。有研究顯示NAC用量到2800mg/d也能很好耐受[24]。
　　6 小結與展望
　　NAC因具有祛痰作用而被用于臨床，后發現其對COPD患者具有抗炎、抗氧化、祛痰、減少細菌定植、抑制蛋白酶活性、改善氣道重構作用。臨床研究發現NAC對COPD患者的FEV1無明顯改善作用，但能夠改善小氣道功能，減輕肺過度通氣，減少患者急性加重，改善患者癥狀，但因NAC抗氧化能力弱，其作用具有劑量依賴性，臨床應用中需要加大藥物劑量或者延長給藥時間。筆者前期研究發現具有不同的EPHX1基因型的COPD患者在給予大劑量NAC治療一年后療效也不同，具有慢及極慢基因活性的COPD患者可能對NAC的治療獲益更多[25]。由此推測EPHX1的基因多態性可能是導致COPD患者給予NAC后出現不同的治療反應的原因之一。那么是否其他重要氧化抑制酶的基因多態性也同樣會影響NAC的療效，將來需要更多的關于不同種族以及不同抗氧化酶的基因多態性的實驗來探尋何種COPD患者能夠從NAC的治療中獲益更多。
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