02例兒童肺炎靜脈血C-反應蛋白和降鈣素原的變化特點及意義

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　　[摘要] 目的 觀察兒童肺炎時兩個炎性指標C-反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）在不同病原感染時的血液表達水平及變化規律，以指導抗生素的臨床應用，減少抗生素濫用。 方法 回顧性研究2015年1月～2017年9月期間在我院兒科住院治愈的202個肺炎病例，將其分為四組：病毒感染性肺炎組、細菌感染性肺炎組、支原體感染性肺炎組、支原體+病毒感染性肺炎組。收集這些病例的全血CRP、PCT實驗室檢查數據，去掉CRP、PCT的最大值和最小值，采用SAS 9.4統計學軟件進行統計學分析，對比CRP、PCT在四組肺炎的表達水平。 結果 ①病毒感染性肺炎組CRP表達水平最低，同細菌感染性肺炎組、支原體感染性肺炎組、支原體+流感病毒感染性肺炎組比較，差異有統計學意義（P<0.05）;其余三組間CRP表達水平無統計學差異。②細菌感染性肺炎組PCT表達水平最高，同病毒感染性肺炎組、支原體感染性肺炎組、支原體+病毒感染性肺炎組比較，差異有統計學意義（P<0.05），其余三組間PCT無統計學差異。③CRP與PCT水平整體具有相關性，相關系數0.34（P<0.001）。 結論 PCT作為一個新型炎性指標對于預測細菌感染性肺炎較CRP具有更大的優勢。
　　[關鍵詞] 肺炎;兒童;C-反應蛋白;降鈣素原
　　[中圖分類號] R725.6          [文獻標識碼] A          [文章編號] 1673-9701（2019）09-0008-05
　　[Abstract] Objective To observe the blood expression levels and law of change of two inflammatory markers C-reactive protein （CRP） and procalcitonin （PCT） in children with pneumonia when infected with different pathogens， to guide the application of antibiotics and reduce the abuse of antibiotics. Methods 202 pneumonia cases cured in the department of pediatrics in our hospital from January 2015 to September 2017 were retrospectively analyzed. The patients were divided into four groups： Viral infectious pneumonia group， bacterial infectious pneumonia group， mycoplasma infectious pneumonia group and mycoplasma + viral infectious pneumonia.The whole blood CRP and PCT laboratory data of these cases were collected， and the maximum and minimum values of CRP and PCT were removed. Statistical analysis was performed using SAS 9.4 statistical software. The expression levels of CRP and PCT in four groups of pneumonia were compared. Results ①The expression level of CRP in the virus-infected pneumonia group was the lowest， which was statistically different from that in the bacterial infection pneumonia group， the mycoplasma infectious pneumonia group， the mycoplasma + influenza virus infectious pneumonia group（P<0.05）. There was no significant difference in CRP expression between the other three groups. There was no statistical difference in levels.②The expression level of PCT was the highest in the bacterial infection pneumonia group， which was statistically different from that of the viral infection pneumonia group，the mycoplasma infectious pneumonia group， the mycoplasma+virus infection pneumonia group（P<0.05）， and the PCT was not statistically different among the other three groups.③CRP and PCT levels were correlated as a whole with a correlation coefficient of 0.34（P<0.001）. Conclusion PCT as a new inflammatory indicator has a greater advantage than CRP in predicting bacterial infectious pneumonia. 　　[Key words] Pneumonia; Children; C-reactive protein; Procalcitonin
　　肺炎是導致5歲以下兒童住院率和死亡率最高的疾病，特別是在包括我國在內的發展中國家[1，2]，占據著大量的醫療資源。我國是抗生素使用大國，不合理的抗生素使用會導致藥物浪費、無效治療、延遲愈合以及耐藥性的產生[3]，增加醫院獲得性感染的機率，增加國家和個體的醫療負擔。已有一些策略來應對抗生素濫用，包括醫院抗生素管理策略和一些炎性生物標志物的應用。越來越多的證據支持應用感染標志物PCT來提高細菌感染診斷率、指導抗生素治療及幫助監測病情，從而降低抗生素的濫用率[4]。本文旨在通過測量不同種類病原體感染的兒童肺炎全血中的C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和降鈣素原（procalcitonin，PCT）的水平來探索其在不同病原感染時的表達規律，以此作為抗生素應用與否或應用抗生素種類的依據之一。
　　1 資料與方法
　　1.1 一般資料
　　1.1.1 資料收集  本研究入選的202個病例均為2015年1月～2017年9月期間在首都醫科大學昌平教學醫院兒科住院患兒，所有患兒經體格檢查、查問病史、影像學檢查符合肺炎診斷標準[5]。
　　1.1.2 分組入選標準  （1）細菌感染性肺炎入選標準：臨床有感染中毒癥狀，應用頭孢類藥物、霧化吸入、氣道管理綜合治療治愈者。（2）肺炎支原體感染性肺炎入選標準：臨床上有肺炎癥狀和（或）相關體征，血清學檢查提示僅肺炎支原體抗體陽性，應用大環內酯類抗生素、霧化吸入、氣道管理治療治愈者。（3）病毒感染性肺炎入選標準：臨床有肺炎癥狀和（或）相關體征，呼吸道病原譜血清學檢查有呼吸道合胞病毒或流感病毒感染，治療上未予抗生素，僅依靠霧化吸入、氣道管理綜合治療治愈者。（4）因許多兒童肺炎患者是肺炎支原體感染同時合并病毒感染，故將此類患者單列一組，肺炎支原體+病毒感染性肺炎入選標準：臨床上有肺炎癥狀和（或）相關體征，血清學檢查提示肺炎支原體抗體陽性，呼吸道合胞病毒或流感病毒（包括流感A型、B型、副流感）抗體陽性，應用大環內酯類抗生素、奧司他韋、干擾素霧化吸入、氣道管理綜合治療治愈者。
　　1.1.3 剔除標準  （1）血清學檢查提示肺炎支原體、肺炎衣原體抗體同時陽性的剔除;（2）臨床上考慮肺炎支原體感染可能性大，應用大環內酯類抗生素有效，但血清學檢查肺炎支原體抗體呈陰性的剔除;（3）肺炎支原體抗體陽性，但同時考慮合并細菌感染不能除外，同時應用頭孢類抗生素和大環內酯類抗生素的剔除;（4）臨床考慮為病毒感染性肺炎，但合并細菌感染不能除外，應用抗生素治療的病例剔除;（5）重癥肺炎剔除;（6）伴有驚厥的病例剔除;（7）有心、肝、腎重要臟器疾病者。
　　1.1.4 分組  按上述入選及剔除標準，將患者分為四組：細菌感染性肺炎（21例），肺炎支原體感染性肺炎（89例），病毒感染性肺炎（27例），肺炎支原體感染合并病毒感染性肺炎（65例）。
　　1.2 方法
　　1.2.1 樣本采集  均于患者入院24 h內抽取空腹靜脈血，分離膠試管2 mL備測呼吸道病原譜，EDTA抗凝管2 mL備測CRP、PCT。標本采集前均征得患者家屬知情同意。
　　1.2.2 CRP檢測  采用高敏感干化學微粒增強型壓積校正免疫速率法，使用加樣器將全血標本加入到含緩沖液的檢測管中，CRP試劑帽蓋在檢測管上，通過QuikRead go儀器檢測讀取結果。試劑為Orion Diagnostica Oy生產的CRP測定試劑盒。
　　1.2.3 PCT檢測  采用免疫熒光層析法，吸取75 μL全血標本，將樣本加入緩沖液中，充分混勻1 min，用移液器從上述溶液中吸取75 μL加入測試卡的加樣孔中，反應15 min，并在倒計時1 min內將測試卡插入儀器中，系統繼續倒計時，適用儀器自動進行測試并讀取測試結果。試劑為廣州萬孚生物技術股份有限公司生產的免疫熒光檢測儀和配套使用的PCT定量檢測試劑盒。
　　1.2.4 呼吸道病原譜的檢測  采用間接免疫熒光法，操作流程如下：加稀釋后的樣本30 μL到反應區→溫育30 min→清洗（流水沖洗1 s，小杯中浸泡5 min）→加標記抗體25 μL到反應區→溫育30 min→清洗（流水沖洗1 s，小杯中浸泡5 min）→封片→熒光顯微鏡下鏡檢進行結果判讀。試劑盒為歐蒙醫學實驗診斷股份公司生產的呼吸道病原體譜抗體IgM檢測試劑盒。
　　1.3 統計學方法
　　采用SAS 9.4統計學軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，運用Dwass-Steel-Critchlow-Fligner方法對組間CRP、PCT進行兩兩比較。運用Spearman方法對CRP、PCT進行相關性分析。P<0.05為差異有統計學意義。
　　2 結果
　　2.1 四組肺炎PCT、CRP的表達
　　可見細菌感染性肺炎PCT、CRP均值均最高，支原體+病毒感染性肺炎、支原體感染性肺炎次之，病毒感染性肺炎PCT、CRP表達均最低。見表1。
　　2.2 CRP成對雙側多重比較分析Dwass-Steel-Critchlow-Fligner方法
　　對四組兒童肺炎全血CRP進行組間兩兩比較，結果顯示：病毒感染性肺炎組CRP水平偏低，同其他三組比較，均有顯著統計學差異（P<0.05）;其他三組間比較，CRP水平無顯著統計學差異。見表2。
　　2.3 PCT成對雙側多重比較分析Dwass-Steel-Critchlow-Fligner 方法
　　對四組兒童肺炎全血PCT水平進行組間兩兩比較，結果顯示：細菌感染性肺炎PCT水平偏高，同其他三組比較，PCT升高水平有顯著統計學差異（P<0.05）;其他三組間比較，PCT水平無顯著統計學差異。見表3。 　　2.4 相關性分析
　　對CRP和PCT進行整體相關性分析，n=202，Spearman 相關系數r=0.34211，P<0.001，四組兒童肺炎全血CRP與PCT表達整體具有相關性。
　　3 討論
　　肺炎是導致兒童住院率最高的疾病之一，也是引起5歲以下兒童死亡的主要原因，占據著巨大的醫療資源。兒童因其機體的發育特殊性，在不同的階段抗生素應用受到不同的限制，如氨基糖甙類藥物由于其對軟骨發育的影響，除非在一些特殊情況下（免疫功能缺陷、重癥感染），在兒科此類藥物是基本禁用的;另外，大環內酯類藥物、抗病毒藥物在新生兒及小嬰兒中的限制應用，使得選擇安全、有效的抗感染藥物成為兒科醫生的首要企盼。臨床上需要一些生物標志物用來甄別感染類別，以決定是否應用抗生素及應用抗生素的種類。白細胞、C-反應蛋白、血沉作為傳統的炎性標志物，其反應的滯后性、非特異性使其不能很好地適應臨床需求[6]。降鈣素原（PCT）是降鈣素（CT）的前體（無激素活性），被認為是降鈣素調節激素和最有前景的炎癥指標，在細菌感染時升高，其升高較C-反應蛋白、血沉快，且在炎癥減輕時很快降低[7]。首次將其同感染性疾病聯系起來是1983年，在一個葡萄球菌感染中毒綜合征的患者血清中發現PCT水平顯著升高。PCT作為一個新型的炎性指標具有較好的生物動力學：感染后2 h內升高，8～24 h維持一個平臺期，其在健康個體中可以檢測到非常低的水平。PCT可由全身許多種細胞產生，甲狀腺C細胞、肺臟神經內分泌細胞、胃腸道神經內分泌細胞，這些細胞的分泌組成了健康個體血清中PCT的主要來源，在急性感染的個體能升高1000倍。目前測量PCT的最大意義在于其可以作為一個炎性標志物降低濫用抗生素率。PCT在細菌感染和非細菌感染下表達水平不同，其升高水平同感染的嚴重程度有關，顯示其能夠區別細菌感染和非細菌感染，同傳統炎癥指標CRP比較具有較高的敏感性，并且易于檢測[8，9]。
　　本研究入選的202例肺炎患者中，支原體感染性肺炎例數最多，89例，占44.1%，細菌感染性肺炎例數最少，21例，占10.4%，推測這與臨床上痰培養結果影響因素較多，對細菌感染缺乏有針對性的臨床檢查手段有關。一些考慮細菌感染存在但不能除外合并支原體感染聯合應用頭孢類和大環內酯類抗生素的病例未入組。研究顯示，CRP同PCT整體具有相關性，即PCT升高的情況下CRP也會升高，那么PCT對于甄別兒童肺炎病原體類別有優勢嗎？我們的研究顯示，四組肺炎就CRP整體水平而言，病毒感染性肺炎組水平偏低，同其他三組比較，均有顯著統計學差異（P<0.05）;而其他三組間比較，CRP表達水平無顯著統計學差異。提示CRP在鑒別是否為病毒感染性肺炎是有價值的，病毒性肺炎時CRP一般不會升高，但CRP在鑒別細菌感染、支原體感染時意義不大，即CRP升高，并不能區別出是細菌感染或是支原體感染。這時，我們需要參考PCT的水平。我們的研究顯示，四組肺炎就PCT整體水平而言，細菌感染性肺炎PCT表達水平偏高，同其他三組比較均有顯著統計學差異（P<0.05）;而其他三組間比較，PCT水平無顯著統計學差異。提示若CRP、PCT水平均升高，須考慮細菌感染性肺炎，應用抗生素時，我們會選擇細菌敏感的頭孢類藥物;若僅CRP升高明顯，而PCT升高不明顯，我們考慮支原體感染可能性大，我們會選擇治療支原體感染的大環內酯類抗生素;若CRP、PCT均不升高，我們考慮病毒感染可能性大，用藥時就不應用抗生素，僅予抗病毒、霧化吸入、氣道管理治療即可，從而避免抗生素的濫用。在Mona Bafadhel等[10]的研究中，PCT指導的治療中，降低了50%有下呼吸道感染癥狀的住院患者的抗生素使用率，而未使用抗生素治療的患者并未增加不良事件的發生。在Philipp Schuetz等[11]的大規模、多中心的臨床Meta分析研究中提示：應用PCT指導上呼吸道感染患者的最初和持續治療是有效的，可降低抗生素的暴露，而不會增加死亡風險和治療失敗率。臨床上往往情況復雜，肺炎可能是多種病原體同時感染，我們尚須參考病原學檢查結果來指導用藥。我們在臨床中以PCT為指導的抗生素治療參考值是：PCT<100 pg/mL強烈建議不用抗生素;PCT 100～250 pg/mL不用抗生素;PCT>250 pg/mL推薦使用抗生素。同Kenneth L所用標準一致[8]。
　　在膿毒癥狀態下，血清PCT濃度通常顯著升高，可能呈十倍、百倍、千倍升高，革蘭陰性菌釋放內毒素脂多糖（LPS）或革蘭氏陽性菌釋放的脂膜酸（LTA），通過toll樣受體（TLRs）同免疫細胞反應，激發前炎癥細胞因子反應，誘導系統實質細胞高分泌PCT，然后通過反饋方式，血細胞產生同樣的細胞因子進一步增加局部PCT水平。此外，在一些神經內分泌腫瘤中，在肺炎、急性吸入性損傷、重癥感染和炎癥如胰腺炎、闌尾炎、燒傷、中暑、多創傷、廣泛手術中也可見升高[8]。有研究表明，在炎癥反應過程中，PCT不能觸發腫瘤壞死因子（TNF）及白細胞介素（IL-6）的表達，但內毒素、TNF、IL-6、IL-1等炎癥因子可誘導PCT的產生和釋放。因此認為PCT是一種次級炎癥介質，對炎癥反應過程具有放大效應，但不能啟動炎癥反應[12]。
　　本研究中，將伴有驚厥的病例剔除，其原因在于，在一些缺乏細菌感染證據狀況下PCT也可明顯升高，可見于大量細胞死亡狀態時，如創傷、手術狀態時，在這種情況中，PCT值通常下降迅速[13]。臨床中我們觀察到某些病毒感染導致熱性驚厥的患者PCT會有不同程度的升高，不施與抗生素治療PCT也可以較快下降，推測同驚厥發生時神經細胞、肌肉細胞受到不同程度損傷有關。因此，在臨床用藥時，我們須綜合判斷，才能做到用藥精準，而不至于濫用抗生素。此外，低PCT水平結果可能出現在感染早期或局部感染，在后續的測量中會升高[13]。實際上，PCT是一個已被廣泛認識了的生物標志物，其應用范圍已超越急性時相，血清PCT水平同冠狀動脈事件的發生率和健康個體的死亡率相關，高水平的PCT同直腸癌之間有獨立相關性[14]。 　　本研究中，單純細菌感染性肺炎僅21例，占10.4%，考慮同抗生素的廣泛使用有關。支原體感染性肺炎組89例，占44.1%，同王雪峰等[1]研究數據43.6%相似。支原體合并病毒感染性肺炎占32.2%，如此高的合并感染比率，使得其成為單獨一組。支原體感染致病機制復雜，可能同以下因素有關：①支原體侵入呼吸道后，借滑行運動定位于纖毛之間，通過黏附細胞器上的P1黏附素黏附于上皮細胞表面，抵抗黏膜纖毛的清除和吞噬細胞的吞噬;②支原體黏附于宿主細胞后其合成的過氧化氫可引起呼吸道上皮細胞的氧化應激反應，并分泌社區獲得性肺炎呼吸窘迫綜合征（CARDS）毒素等對呼吸道上皮造成損傷;③支原體感染除引起呼吸系統癥狀外，同時也引起其他系統的表現，提示免疫因素包括固有免疫及適應性免疫的多個環節在支原體感染的致病中起重要的作用。支原體對呼吸道黏膜上皮完整性的破壞可能為其他病原的繼發感染創造條件[15]。本研究中，病毒感染性肺炎，即表現為毛細支氣管炎的病例27例，占13.4%，明顯低于王雪峰等[1]的36%，推測可能同近年來霧化吸入治療的廣泛推廣，此類患者多在門診治愈，未被收入病房有關。
　　綜上所述，CRP、PCT在兒童細菌感染、支原體感染性肺炎時均升高，但PCT對于細菌感染性肺炎具有更高的敏感性，而病毒感染性肺炎CRP、PCT不升高或僅輕度升高，臨床可結合相應的病原學檢查綜合考慮感染類型，選擇適當治療，以減少抗生素的濫用率，保證醫療安全。
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