以骨相關事件為主要表現的34例前列腺癌診治分析

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　　[摘要] 目的 探討以骨相關事件為主要臨床表現的前列腺癌患者的臨床診治方法，提升治療效果。 方法 回顧性分析我院2001年10月～2015年12月收治的34例以骨相關事件為主要臨床表現的前列腺癌患者的臨床資料。34例患者予以內分泌治療、常規止痛藥物治療、二膦酸鹽治療、鐳-223治療和骨科手術治療等綜合治療。 結果 本組34例患者予以綜合治療后，骨痛均較前緩解。34例患者治療前疼痛視覺模擬評分為6.5～9.0分，平均（7.52±1.56）分。34例患者行綜合治療后，疼痛視覺模擬評分為2.5～6.0分，平均（3.22±1.67）分，與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05）。3例病理性骨折患者行經皮椎體成形術，術后隨訪6個月，未再出現病理性骨折。 結論 前列腺癌的遠處轉移具有嗜骨性轉移特征。骨相關事件成為部分前列腺癌患者的主要臨床表現。內分泌治療、止痛藥物治療、二膦酸鹽治療、鐳-223治療和骨科手術治療是治療前列腺癌骨相關事件的常用治療方法。
　　[關鍵詞] 前列腺癌;骨轉移;骨腫瘤
　　[中圖分類號] R737.25          [文獻標識碼] A          [文章編號] 1673-9701（2019）15-0013-04
　　Diagnosis and treatment of 34 cases of prostate cancer with bone related events as main manifestations
　　HE Jing YI Meng JIANG Congbin YANG Wanbo CHEN Gang
　　Department of Orthopedics， Hubei Provincial Armed Police Corps Hospital， Wuhan   430061， China
　　[Abstract] Objective To explore the clinical diagnosis and treatment method of prostate cancer patients with bone-related events as the main clinical manifestations， and to improve the therapeutic effect. Methods The clinical data of 34 patients with prostate disease who had bone-related events as the main clinical manifestations from October 2001 to December 2015 were retrospectively analyzed. The patients were treated with comprehensive treatment including endocrine therapy， conventional analgesic medication， bisphosphonate therapy， radium-223 therapy， and orthopedic surgery. Results After comprehensive treatment， bone pain of the 34 patients was relieved. The pain visual analogue scale in the 34 patients before treatment was 6.5-9.0 points， with an average of（7.52±1.56）points. After comprehensive treatment， the pain visual analogue scale of the 34 patients was 2.5-6.0 points， with an average of（3.22±1.67）points. The difference before and after treatment was statistically significant （P<0.05）. Three patients with pathological fracture underwent percutaneous vertebroplasty. The patients were followed up for 6 m without pathological fracture. Conclusion The distant metastasis of prostate cancer is characterized by osteonecrosis. Bone-related events have become the main clinical manifestations of some patients with prostate cancer. Endocrine therapy， analgesic drug therapy， bisphosphonate therapy， radium-223 therapy and orthopedic surgery are common treatments for bone-related events in prostate cancer.
　　[Key words] Prostate cancer; Bone metastasis; Bone tumor
　　隨著人均壽命的增長和居住環境、飲食結構的改變以及醫療檢測水平的提高，前列腺癌的發病率在發達國家和我國呈逐年上升的趨勢[1-2]。與其他實體性腫瘤相比，前列腺癌的遠處轉移具有明顯的嗜骨性特征，骨為前列腺癌最常見的遠處轉移部位[3-4]。研究顯示，有70%～80%的前列腺癌患者在病程進展過程中會出現骨轉移病癥[5]。前列腺癌骨轉移可引起不同程度的骨痛、運動障礙、病理性骨折、惡性高鈣血癥等并發癥，統稱為骨相關事件。本研究回顧性分析我院骨科2001年10月～2015年12月收治的34例以骨相關事件為主要臨床表現的前列腺患者的臨床資料，總結該病的診治經驗，現報道如下。 　　1 資料與方法
　　1.1 一般資料
　　選取我院骨科2001年10月～2015年12月間收治的以骨相關事件為主要臨床表現的前列腺癌患者34例，平均年齡67歲（57～86歲），均以不同程度骨痛、運動障礙、病理性骨折為主要臨床表現到骨科就診。34例患者均出現骨痛，主要探討部位為骨盆、腰椎、骶椎和下肢長骨。骨痛輕重程度不等，多為間歇性隱痛，且逐漸發展為持續性鈍痛。特別是夜間，疼痛癥狀尤為明顯。本組病理性骨折3例，均為腰椎椎體病理性骨折。本組納入標準：經前列腺穿刺活檢術確診為前列腺癌患者，且以骨相關事件為主要臨床表現，其他臨床表現不明顯或較輕微。本組排除標準：前列腺癌轉移僅限于骨，并排除肺、肝、腦等遠處臟器轉移。
　　追問病史，本組29例患者有尿頻、尿急、夜尿增多、排尿不暢等排尿癥狀。服用抗前列腺增生藥物后，患者排尿癥狀能迅速緩解。34例患者按前列腺癌診斷的標準流程，均行前列腺特異性抗原（PSA）測定、直腸指診、經直腸前列腺彩超引導下前列腺穿刺活檢術。34例PSA均超過20 ng/mL，PSA超過50 ng/mL者21例，PSA超過100 ng/mL者9例。直腸指診觸及結節者18例。34例患者行經直腸前列腺穿刺活檢術均證實為前列腺癌，Gleason評分均≥7。34例患者均行全身核素骨顯像檢查，通常表現為單發或多發的非對稱區域內放射性濃聚，排除骨骼退行性或外傷性改變后即可診斷為骨轉移。其中骨盆轉移26例（76.47%），脊柱轉移19例（55.88%），肋骨轉移16例（47.06%），四肢長骨干轉移10例（29.41%），肩胛骨轉移9例（26.47%），胸骨轉移7例（20.59%）。骨盆轉移顯著高于其他部位。在骨轉移患者中，僅有11例（32.25%）為單獨1處骨轉移，10例（29.41%）為2處骨轉移，13例（32.35%）為3處或3處以上骨轉移。單獨1處骨轉移或2處骨轉移患者中，骨盆轉移發生率亦為最高，占76.19%（16/21）。提示前列腺癌最常見骨轉移部位是骨盆，其次是脊柱和肋骨。
　　1.2 方法
　　1.2.1 內分泌治療和常規止痛藥物治療  本組34例患者均確診為前列腺癌合并骨轉移，內分泌治療是首先采用和基礎的治療方法。具體治療方法是雙側睪丸切除（手術去勢）或每月注射促黃體生成激素釋放激素類似物（藥物去勢），在去勢的基礎上再口服抗雄激素藥物。本組18例患者采用手術去勢，16例患者采取藥物去勢。本組常規止痛藥物主要是非甾體類止痛藥和中樞性止痛藥，如布洛芬、塞來昔布和曲馬多，盡量避免使用成癮性止痛藥物。
　　1.2.2 二膦酸鹽類藥物治療  唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽藥物，對確診為前列腺癌骨轉移患者，唑來膦酸對治療骨痛、預防病理性骨折有良好療效。本組19例患者應用唑來膦酸4 mg，靜脈滴注，每月1次。用藥前和用藥期間，嚴密監測肝、腎功能，如有嚴重肝、腎功能不全，須暫停應用。
　　1.2.3 放射性核素治療  對4例經內分泌、常規止痛藥物、二膦酸鹽藥物治療后，骨痛仍不能緩解、排除內臟轉移的患者，行放射性核素鐳-223外放射治療。
　　1.2.4 骨科?？浦委?nbsp; 骨腫瘤切除、骨水泥填塞、內固定、外固定等為臨床中常用的治療方式。本組5例椎體轉移患者，經內分泌、常規止痛藥物對癥治療后骨痛沒有緩解，排除脊髓壓迫損傷等手術禁忌證后，采用椎弓根椎體射頻消融術與骨水泥椎體成形術。為提高手術效果，于骨水泥灌注初期先采用射頻消融術栓塞椎旁靜脈叢，以降低骨水泥滲漏和相關并發癥發生。骨水泥灌注能提升椎體生理結構的穩定性，預防骨相關事件。本組3例椎體病理性骨折患者，排除手術禁忌后，行經皮椎體成形術。術中取標本，術后病理檢查證實為骨轉移癌。
　　1.3 觀察指標
　　治療前、治療后1 個月、治療后3 個月分別測前列腺特異性抗原，了解前列腺癌控制情況。采用視覺模擬評分法（VAS）評價治療前、治療后的前列腺癌骨轉移患者的骨痛?；颊呷朐汉蠹葱刑弁匆曈X模擬評分，作為治療前數據。本組34例患者均獲隨訪，隨訪時間為6 個月，記錄治療前和治療后6 個月疼痛視覺模擬評分。疼痛緩解的標準：重度疼痛（VAS評分為8～10分）降為中度疼痛（VAS評分為4～7分）;或者中度疼痛（VAS評分為4～7分）降為輕度疼痛（VAS評分為1～3分）。
　　1.4 統計學方法
　　采用SPSS17.0統計學軟件包分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
　　2 結果
　　本組34例患者均行內分泌基礎治療和常規藥物止痛治療。治療后1個月復查前列腺特異性抗原，34例均<10 ng/mL，其中17例<4 ng/mL。治療后3個月復查前列腺抗原，34例均<4 ng/mL，其中20例<1 ng/mL。提示經內分泌治療有效，前列腺癌病情進展得到控制。本組19例患者應用唑來膦酸3個月后，15例訴骨痛較前緩解，緩解率78.95%（15/19）。4例患者骨痛無好轉。對這4例經內分泌、常規止痛藥物、二膦酸鹽對癥治療后，骨痛仍然不能緩解的患者，行放射性核素鐳-223外放射治療后6個月，4例患者骨痛均得到緩解。本組5例椎體轉移患者，采用椎弓根椎體射頻消融術與骨水泥椎體成形術，術后患者骨痛均明顯緩解。本組3例椎體病理性骨折患者行經皮椎體成形術，術后恢復良好。術后隨訪6個月，未再出現病理性骨折。
　　本組34例患者予以綜合治療后，骨痛均較前緩解。34例患者治療前疼痛視覺模擬評分為6.5～9.0分，平均（7.52±1.56）分。34例患者行綜合治療后6個月，疼痛視覺模擬評分為2.5～6.0分，平均（3.22±1.67）分，與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05）。
　　3 討論 　　前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，是導致男性腫瘤患者死亡的第二大原因[6]。前列腺癌最容易發生骨轉移，且發生時較為隱匿，確診時往往已是前列腺癌晚期。有研究表明，發生骨轉移的前列腺癌患者死亡率明顯高于無骨轉移者。骨轉移可以引起不同程度的功能障礙，導致骨痛、骨裂、壓迫神經、病理性骨折等多種并發癥，嚴重影響患者的生活質量和生存時間，對患者造成的困擾和危害甚至大于前列腺癌本身[7-9]。本組34例前列腺癌患者均是以骨相關事件為主要表現，而前列腺癥狀相對較輕，或者服用抗前列腺增生藥物后，尿頻、尿急、排尿不暢等前列腺癥狀迅速緩解。
　　前列腺癌發生骨轉移的機制尚不清楚，一般認為是擴散的腫瘤細胞與成骨細胞、破骨細胞相互作用，導致骨吸收和破壞失去平衡，引起骨代謝紊亂[10]。骨骼生理性重塑的動態平衡被打破，當成骨細胞活性增高，成骨過程大于破骨過程時，就出現了腫瘤性成骨。當癌細胞轉移至骨骼形成成骨性轉移灶時，癌細胞與羥基磷灰石（骨基質的主要成分）混雜并大量富集于新病灶，構成成骨性轉移的特殊臨床病理表現[11-12]。
　　本研究發現，前列腺癌最容易發生骨轉移的部位依次是骨盆、脊柱和肋骨，與文獻報道基本一致[13]。推測原因，主要是因為在低位腰椎和前列腺組織之間存在一條椎靜脈系統，后者壓力低、容積大，與其他靜脈如肋間靜脈、腔靜脈、肺靜脈存在廣泛的交通支，腫瘤細胞易于通過該靜脈系統進入骨盆、肋骨和椎體中。
　　雄激素敏感性前列腺癌骨轉移患者，內分泌治療通常是首先采用的和基礎的治療方法。內分泌治療通過削弱和阻斷雄激素對前列腺癌細胞的生長促進功能，延緩腫瘤進展，降低腫瘤負荷，并減輕骨痛癥狀，預防病理性骨折。在內分泌治療的基礎上，輔之以非甾體類止痛藥物和中樞性止痛藥物，如布洛芬、塞來昔布、曲馬多等。
　　二膦酸鹽化合物，如唑來膦酸、伊班膦酸鈉、阿侖膦酸鈉等，可抑制骨質流失并有緩解骨痛的作用[5]。國外學者分析顯示接受雄激素阻斷治療的前列腺癌患者使用二膦酸鹽能顯著降低骨折和骨質疏松風險，而且在預防骨質流失時并沒有出現重大的心腦血管、胃腸道副作用[14]。學者進一步研究發現，無骨轉移的前列腺癌患者在開始接受雄激素阻斷治療時，唑來膦酸靜脈注射就足以預防骨密度下降[15]，并且唑來膦酸可以降低去勢抵抗前列腺癌骨轉移患者骨相關事件的發生率。并且與雄激素阻斷療法聯用，能提高Gleason評分≥8分的患者的無進展生存期[16]。本組19例患者應用唑來膦酸3個月后，15例訴骨痛較前緩解，緩解率78.95%（15/19）。
　　鐳-223是新型的放射治療藥物，可以選擇性結合到骨轉移部位并釋放出α粒子的放射性藥物，對緩解劇烈骨痛具有姑息治療的作用。2013年被美國批準用于治療無內臟轉移的去勢抵抗性和有癥狀骨轉移的前列腺癌患者。一項隨機、雙盲三期試驗結果表明鐳-223既能延遲去勢抵抗性前列腺癌骨轉移患者的首次骨相關事件的出現時間，又能提高總體生存率。而且在此試驗中，鐳-223組的不良事件和骨髓抑制發生率較對照組低[17]。鐳-223臨床治療上操作簡單，射程局限于“腫瘤龕”，不對骨髓等正常組織造成損傷，具有腫瘤靶向性，故治療期間不良反應小，且能大幅度提高前列腺癌患者的總生存期，減少骨轉移造成的骨相關事件的發生，提高患者生活質量[18]。本組4例經內分泌、常規止痛藥物、二膦酸鹽藥物治療后，骨痛仍不能緩解的患者，行放射性核素鐳-223外放射治療后，4例患者骨痛均明顯緩解。
　　前列腺癌骨轉移患者骨科手術治療的目的：①降低腫瘤負荷;②緩解骨科臨床癥狀;③預防病理性骨折;④穩固骨骼系統;⑤恢復和提升負重。腫瘤切除、內外固定、骨水泥填塞是臨床上常用的手術治療方式。在明確手術適應證并排除手術禁忌如脊髓壓迫的情況下，選用最佳手術方式，可大幅降低患者的疼痛感，優化生活質量，延長患者壽命。對常規內分泌治療后仍有骨痛的椎體前列腺癌骨轉移患者，行椎弓根椎體射頻消融及骨水泥椎體成形術等局部治療方法是常用方法。本組5例椎體轉移患者采用椎弓根椎體射頻消融與骨水泥椎體成形術，術后骨痛明顯緩解。經皮椎體成形術是治療椎體病理性骨折的主要方法。椎體成形術能迅速緩解骨痛，防治病理性骨折，大幅降低止痛類藥物用量。本組3例椎體病理性骨折患者行經皮椎體成形術，術后恢復良好。術后隨訪6個月，未再出現病理性骨折。
　　綜上所述，與其他實體腫瘤相比，前列腺癌的遠處轉移具有明顯的嗜骨性轉移特征。骨為前列腺癌最常見的遠處轉移部位，以至于骨相關事件成為部分前列腺癌患者的主要臨床表現。內分泌治療、常規止痛藥物治療、二膦酸鹽治療、鐳-223治療和骨科手術治療是治療前列腺癌骨相關事件的常用治療方法，有望獲得滿意的療效。
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