國內丁苯肽治療急性缺血性腦卒中機制的應用研究
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摘要：腦血管病在老年患者中多見，且該疾病的發病率呈逐年上升趨勢。急性缺血性腦卒中在臨床被稱為急性腦梗死，其主要是由于人體某一支血管被阻塞后所致血流供應障礙，使其組織出現缺氧、缺血，導致人體腦細胞發生電化學級聯瀑布樣反應，其能夠與受損細胞內信號通路形成偶聯活化，導致疾病發展成為不可逆性。目前臨床對于該疾病通常以藥物治療為主，其中丁苯肽是治療腦血管病的常見藥物，其能夠使人體側支循環得到提高和改善，對神經凋亡具有抑制作用，能夠將人體氧自由基有效清除，使其炎癥反應明顯降低，對急性缺血性腦卒中起到明顯治療效果。
關鍵詞：丁苯肽;神經凋亡;急性缺血性腦卒中
中圖分類號：R743.3 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.019
文章編號：1006-1959（2019）09-0058-03
Abstract：Cerebrovascular disease is more common in elderly patients， and the incidence of this disease is increasing year by year. Acute ischemic stroke is called acute cerebral infarction in the clinic. It is mainly caused by blood supply disorder caused by obstruction of a certain blood vessel in the human body， causing hypoxia and ischemia in tissues， resulting in electricity generation in human brain cells. A chemical cascade cascade-like reaction that is capable of coupling activation with signaling pathways in damaged cells， leading to irreversible disease progression. At present， the disease is usually treated mainly by drugs. Among them， butyl phenyl peptide is a common drug for treating cerebrovascular diseases， which can improve and improve the collateral circulation of the human body， inhibit the neuronal apoptosis， and can free the body oxygen. Effective removal of the base， resulting in a significant reduction in inflammatory response， has a significant therapeutic effect on acute ischemic stroke.
Key words：Butyl Phenyl Peptide;Neuronal apoptosis;Acute ischemic stroke
我國人口逐漸呈老齡化趨勢，導致慢性疾病逐漸增加，老年人群的健康受到嚴重威脅[1]。在臨床常見老年疾病中，腦血管病具有極高發生率，其中最為常見的疾病類型為缺血性腦卒中，在全部腦卒中疾病中占比70%～80%。急性缺血性腦卒中（acute ischem ic stroke，AIS）又被稱為急性腦梗死，其發病機制十分復雜，具有多個病理環節參與，是一個多靶點、多基因參與的過程。目前臨床對于該疾病的治療通常以血管再通治療為主，主要治療類型為靜脈溶栓，也是治療該疾病的最為有效的方式。但由于該種治療方式存在一定缺陷，例如溶栓后出血風險高、時間窗短等，故此導致其治療受到限制[2]。而丁苯肽屬于一類新型抗腦缺血藥物，主要是由中國醫學科學院藥物研究所研制開發，多項研究數據顯示，丁苯肽治療急性缺血性腦卒中效果顯著，且具有一定安全性[3]。本研究對丁苯肽治療急性缺血性腦卒中機制的應用研究進展做一綜述，具體內容見下文描述。
1急性缺血性腦卒中的治療方法
1.1靜脈溶栓 靜脈溶栓作為急性缺血性腦卒中的常用治療方式，其在臨床具有極高應用率，特別對于阿替普酶的應用，效果較好。研究認為，對于發病時間在4～5 h內的急性缺血性腦卒中患者，在無禁忌證的條件下能夠進行靜脈溶栓治療。但由于靜脈溶栓治療存在一定局限性，比如時間窗較短，導致多數患者在短時間內無法達到醫院，使其應用受到限制，且靜脈溶栓治療再通率十分低，尤其對于大動脈閉塞患者，經靜脈溶栓治療后，再通率為8%～12%[4，5]。因此，臨床需尋求其他治療方式，使患者血管再通率明顯提升，進而改善患者預后。
1.2動脈溶栓 對于非主干血管閉塞患者，通過給予微導管實施局部溶栓治療，相比靜脈溶栓能夠使與血管接觸部位的藥物濃度明顯提高。從理論上來說，動脈溶栓相比靜脈溶栓具有較高的再通率，且出血風險與靜脈溶栓相比較少，且安全性更高[6]。雖然動脈溶栓具有上述優勢，但該種治療方式對操作技術要求較為嚴格，需與血管內介入技術相配合，且費用十分昂貴。在我國急性缺血性腦卒中的早期治療指南中，對于發病6 h內經靜脈溶栓治療無效者，需給予其動脈溶栓治療，但臨床對于動脈溶栓的時間窗界定、藥物安全性以及有效性需進一步證實[7，8]。 1.3非支架機械取栓 隨著我國臨床設備以及介入技術的不斷發展，臨床逐漸應用機械取栓治療。臨床研究數據顯示，血管內治療能夠有效治療急性缺血性腦卒中患者，且研究結果證實機械取栓治療具有一定安全性和有效性[9]。該種方式與單獨靜脈溶栓治療相比較，血管內治療能夠降低癥狀性顱內出血的風險。但該種治療方式仍存在一定不足，比如時間窗界定和研究對象篩選等問題。
1.4單純藥物治療 該種治療方式與上述方式相比，單純藥物治療不會受到時間窗的限制，故此在臨床具有十分高的應用率，且具有經濟、安全等優勢。單純藥物治療主要包括多種類型，比如他汀類藥物治療、抗凝治療、抗血小板聚集、營養神經、改善循環、活血化瘀等[10，11]。在近年研究顯示，雙抗治療在臨床受到廣泛應用，抗血小板聚集治療能夠使急性心腦血管疾病的發生率明顯下降，而將氯吡格雷和阿司匹林進行聯合治療發病時間在21 d內的急性缺血性腦卒中患者中，其治療效果與單用阿司匹林相比更具有優勢。
2急性期治療
2.1改善人體腦血流以及腦微循環 急性腦缺血易引起急性腦微循環障礙情況，從而導致人體代謝失調情況，通過采用丁苯酞（n-butylphthalide，NBP）治療，具有較長的持續作用，對患者正常腦微動脈管徑無顯著的影響情況。該藥物還能促進人體NO釋放，增加患者自身腦血流，擴散進入患者血液后，抑制人體血小板的粘附和凝集，預防血栓形成，通過將NBP應用于缺血性卒中患者治療中，發現其參與了多個病理環節，在既往研究中，使用活體動物模型，藥物進入人體后，其靶向性未明確，因此目前一般使用離體細胞模型[12]。為了驗證NBP藥物改善人體循環效果，一般突出血管重構，在細胞選擇過程，其選擇相似，取材也十分方便。在臨床部分研究中提出，NBP藥物對人體神經元無直接的保護作用，是人體血管內皮細胞保護人體受傷的神經元。而神經血管單位作為一個十分新型的概念，將神經元血管內皮細胞作為整體研究，受到人們的關注[13]。
2.2保護人體線粒體 腦是人體中最活躍的代謝器官，雖然腦僅占人體體重中的小部位，但是人體的耗氧量占比為20%左右。因此當人體發生腦缺血情況時，腦代謝易受到顯著抑制，最終引起線粒體崩解、腫脹等相關情況，當CytC進入人體細胞質后，活化的細胞能通過進行級聯反應從而完成細胞凋亡。相關醫學研究顯示，NBP藥物能抑制人體細胞蛋白表達，顯著使CytC釋放減少，從而保護人體線粒體，減少人體腦損傷情況。
3 NBP急性缺血性腦卒中的應用
3.1藥理作用 NBP為臨床常見藥物，一般應用在缺血性腦卒中患者中。研究顯示[14]，NBP對臨床急性缺血性腦血管病、慢性缺血性腦血管病具有顯著的預防或者治療作用。該藥物能通過提高人體血管內皮的PGI2以及NO水平，從而抑制人體氧自由基，提高人體抗氧化酶活性，能顯著改善人體的能量代謝，從而抑制人體神經細胞凋亡情況，同時還能抑制人體的血小板聚集或者血栓形成等各項情況[15]。為了提高NBP穿透人體血腦屏障能力，使NBP藥物作用充分發揮，給予患者NBP閉環衍生物治療，能夠取得滿意的治療效果。通過對急性缺血性腦卒中采用NBP序貫療法，能顯著降低神經功能相關因子異常，能改善人體神經功能作用。
NBP的主要成分為消旋-3-正丁基笨肽，作用機制主要使通過將人體腦血管內皮PGI2水平以及腦血管內皮NO水平進行提高，使其細胞內鈣濃度下降，對谷氨酸釋放起到抑制作用，同時能夠使花生四烯酸含量明顯降低，對氧自由基具有明顯抑制作用，能夠使抗氧化酶活性得以提高，上述作用機制應用于腦缺血多個病理環節中均具有重要意義。藥理學研究顯示[16]，該藥物具有十分強的抗腦缺血作用，能夠使患者腦缺血區血流量和微循環得到明顯改善，進而增加缺血區域的毛細血管數量，使其腦水腫得以減輕;另外，該藥物還能使梗死面積明顯縮小，使其能量代謝得到改善，對神經細胞的凋亡具有抑制作用，同時能夠有效抑制血小板聚集和血栓形成。
NBP藥物還具有多種作用，例如保護血管內皮細胞、解除人體微血管痙攣情況、抗血小板聚集情況等，但是根據各項研究顯示，NBP藥物在臨床總體療效不顯著，同時NBP藥物難溶于水，從而限制了在臨床急性腦缺血患者的治療效果，因對NBP藥物用藥方式改變，具有顯著效果，臨床應用廣泛。
3.2預防作用 在缺血性卒中的常見發病機制中，血栓形成占據重要地位。研究顯示，NBP抗血栓作用相比Asp效果更佳，其能夠通過使人體血小板內cAMP水平增加，進而對胞漿內鈣離子濃度的上升進行抑制，進而使抗血小板作用充分發揮;另外，其還能對具有血管攣縮作用和誘導血小板聚集作用的5-HT的釋放產生抑制[17]。TIA為引起缺血性腦卒中的高危因素，而NBP能夠通過多個環節對腦缺血所致的病理變化進行阻斷，提示該藥物治療急性缺血性腦卒中具有較高安全性。
3.3保護腦細胞鈣超載 NBP能夠對黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶反應系統中超氧陰離子自由基的生成產生抑制，使人體腦皮質總SOD、線立體GSH-PX和神經細胞線立體的活性明顯提高，進而達到腦保護的目的。另外，NBP還能使低糖低氧刺激后神經細胞谷氨酸的釋放降低，其作用機制與改善腦能量代謝具有密切關聯[18]。
3.4改善人體缺血組織能量代謝 腦組織對人體缺血缺氧具有敏感，NBP能顯著減少人體缺血后自身乳酸升高，抑制ATP以及Pcr降低情況，同時具有改善能量代謝、保護缺血腦組織的相關作用。研究顯示，線粒體為個體中腦細胞內的儲存和能量生成主要場所，局灶性腦缺血的相關呼吸鏈中，當發生缺血情況時，其自身復合酶呈現Ⅰ活性增高情況，而復合酶Ⅱ活性則呈現降低情況，在缺血前實施復合膜活性改變，能顯著改善人體組織內的缺血腦組織的能量代謝的相關情況[19]。同時NBP還能使人體線粒體的相關流動性降低，從而使線粒體膜電位恢復直至正常，能顯著減輕由于腦缺血引起再灌注，最終引起的空泡化或者線粒體腫脹。 3.5抗缺血后炎癥 人體腦缺血炎癥反應在人體自身缺血性腦損害中具有重要作用，同時其持續時間較長，腦缺血后1～2 d后，人體缺血局部易發生IL-1細胞因子、TNF-α細胞因子，對人體腦血管內皮細胞具有顯著的毒性作用，能促進人體表達粘附分子浸潤人體缺血腦組織情況。同時NBP能顯著降低人體缺血區域再灌注的相關情況，同時對人體的內皮細胞損傷中具有顯著的保護作用，還能使中性粒細胞-內皮細胞粘附呈現顯著降低情況[20]。根據臨床觀察顯示，在早期實施NBP藥物，能將急性腦梗死患者的CRP濃度顯著降低，從而改善人體中的炎癥反應，對改善每位腦梗死患者預后、腦梗死患者病情具有十分重要的相關意義。
3.6保護人體的血腦屏障 該藥物能維持人體腦環境高度穩定性，能預防毒素或者微生物侵入，腦缺血后人體細胞炎性因子不斷增加，而人體細胞中的黏附分子若發生上調情況，易導致白細胞發生變化，同時NBP能通過減少人體的粘附分子或者炎性因子的各項表達，能對激活產生一致的抑制，從而減輕腦卒中患者水腫各項情況。
3.7對人體基因表達影響 當人體腦缺血后，其腦內多種基因表達易發生相應的各項變化，其中HSP指標若表達過量，能參與人體抗氧化應激、細胞耐熱、抗細胞凋亡、細胞保護等各項作用。使用NBP治療，能預防c-fos表達情況，從而發揮對人體腦的相關保護作用[21]。
4總結
NBP在急性缺血性腦卒中的治療中具有重要作用，且安全性較高。無論是單獨應用或聯合應用，均可取得較為滿意的治療效果，上述均為NBP治療急性缺血性腦卒中提供了有利依據。但由于NBP的上市時間較短，且臨床對于該類藥物的研究十分有限，故此，臨床需進一步研究該藥物的作用機制，為急性缺血性腦卒中的治療帶來福音。
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收稿日期：2019-2-22;修回日期：2019-3-4
編輯/宋偉作者簡介：王珊珊（1981.3-），女，天津人，本科，主治醫師，主要從事神經內科、腦血管病相關研究
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