肝臟儲備功能臨床應用研究

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　　摘要：肝切除和肝移植是治愈原發性肝癌的有效手段。隨著醫療技術及精準外科的發展，肝臟手術的成功率日益上升，但肝切除或肝移植術后肝功能衰竭仍是危及患者生命的主要并發癥之一。術前準確評估患者肝儲備功能是減少術后肝功能衰竭發生的有效措施。本文就對肝臟儲備功能臨床應用于肝病患者的評估做一綜述。
　　關鍵詞：肝臟儲備功能;原發性肝癌;肝功能衰竭
　　中圖分類號：R657.3                                  文獻標識碼：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.013
　　文章編號：1006-1959（2019）10-0035-03
　　Abstract：Liver resection and liver transplantation are effective means to cure primary liver cancer. With the development of medical technology and precision surgery， the success rate of liver surgery is increasing， but liver failure after liver resection or liver transplantation is still one of the main complications that endanger the life of patients. Accurate assessment of liver reserve function before surgery is an effective measure to reduce the occurrence of postoperative liver failure. This article reviews the evaluation of the clinical application of liver reserve function in patients with liver disease.
　　Key words：Liver reserve function;Primary liver cancer;Liver failure
　　近年來，我國惡性腫瘤尤其是肝癌的患病率呈上升趨勢，原發性肝癌的發病率與死亡率均遠高于世界平均水平，對我國健康事業的發展以及國民的生命安全造成了重大威脅[1]。原發性肝癌的惡性程度極高，而肝癌的外科治療，包括肝切除術和肝移植術，是延長原發性肝癌患者長期生存率的唯一有效措施[2]。隨著醫療技術及精準外科的發展，肝臟手術成功率日益上升，但肝臟手術后肝功能衰竭（PHLF）仍是危及患者生命的主要并發癥之一，PHLF在肝切除術后的發生率約為1.2%～32%，而PHLF相關的死亡率則在0～6.2%[3]。因此，尋找減少術后肝功能衰竭發生的手段，以提高肝癌術后長期生存率迫在眉睫。PHLF的發生與患者自身相關因素、肝癌的分類及分化程度、是否合并肝硬化、肝臟手術過程中情況以及圍手術期的管理等密切相關，而其中切肝量過大是導致術后肝功能衰竭的最關鍵因素[4]，術前準確評估肝臟儲備功能，能有效指導肝臟手術的進行，防止切肝量過大導致術后殘肝體積不足從而出現肝功能衰竭，影響肝癌患者預后[5]。本文將著重歸納術前肝臟儲備功能評估的指標，比較不同指標在肝切除、介入及肝移植中的預測價值，并探索更加全面準確評估肝臟儲備功能的新模型。
　　1術前評估肝臟儲備功能的指標
　　目前大部分臨床肝功能指標如膽紅素、轉氨酶等僅反映即時肝臟狀態，而對肝臟代償能力反映不足[6]。而肝臟儲備功能代表所有肝細胞功能的總量，反映的是肝臟功能潛力，更體現在患者對手術的耐受程度以及肝臟損害后的恢復能力[7]。因此，術前準確評估肝臟儲備功能，能有效判斷患者對手術的耐受性及潛在的手術風險，并對圍手術期的管理及治療提供指導性的意見。
　　1.1 Child-Pug評分系統  Child-Pug評分系統通過評估患者5個指標，包括一般狀況、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原時間的不同狀態，將患者的肝臟儲備功能分為A級、B級、C級3個層次。A級患者對切肝手術的耐受性良好，術后產生并發癥的風險較低;B級患者手術風險較高，建議先行保肝治療后轉為A級肝功再考慮手術;C級患者禁止行肝切除手術。但該分級常出現隱匿性C級肝功患者被錯誤判斷為A級或B級肝功，導致切肝術后出現肝功能衰竭，嚴重影響患者預后[8]。
　　1.2終末期肝病模型（MELD）評分  2000年Malinchoc等首先通過大量臨床研究建立MELD模型，而后Kamath PS等[9]將公式改良為 R=3.8 ln[TB（mg/dl）]+11.2 ln（INR）+9.6 ln [Scr（mg/dl）]+6.4（病因：膽汁性或酒精性0，其他1），R值可用于評估終末期肝病的死亡率及患者切肝術后的存活時間，能有效預測患者的短中期病死率。MELD評分是通過精確公式計算的分數來評價肝臟功能的良好指標，相較于Child-Pug評分其指標更加科學客觀，不易受主觀因素影響。但其易受膽紅素的影響，并不能充分評價肝臟功能，尤其是儲備功能，如對于膽管細胞型肝癌或中心型肝細胞癌，可能存在膽道梗阻的因素，導致膽紅素增高，從而影響MELD評分的準確性[10]。 　　1.3影像學評估肝體積  近年來影像學技術的快速發展以及CT/MRI等分辨率逐漸提升，現術前已能夠通過影像學手段精確獲得肝腫瘤體積、切肝后殘余體積以及各肝葉段的血流灌注信號等詳細數據，從功能學到形態學上全面評估患者的肝臟儲備功能。Suda K等[11]通過總結大量臨床患者的影像學情況，統計出當肝切除患者余肝體積<250  ml/m2時，術后有38%的概率發生肝功能衰竭，余肝體積在一般患者需達到全肝體積的30%以下，而對合并肝硬化患者則需達到全肝體積的40%以上。由于患者的肝臟功能不僅與實際肝臟體積有關，更與不同肝段的血供、肝細胞活性等多方面因素有關，因此，單一從影像學角度判斷肝臟儲備功能是不全面的。
　　1.4吲哚菁綠清除試驗  吲哚菁綠（ICG）是一種特殊的化學物質，它經靜脈注入人體后，在血液中與血清蛋白結合，隨血循環迅速分布到全身血管內，繼之被肝細胞所攝取，在肝細胞內無結合，然后以游離形式分泌到膽汁，經腸、糞便排出體外，不參加肝、腸循環與生化轉化，也不從腎臟排泄[12]。由于ICG幾乎只經肝臟代謝，它的代謝率主要取決于有功能的肝細胞量、肝血流量及膽道的通暢程度，能較真實的反映肝臟儲備功能。但ICG排泄的快慢易受肝臟血流量、膽汁排泄速率的影響，任何影響肝血流量或導致膽汁排泄障礙的因素都會對評估結果產生較大的影響。在ICG試驗當中，最能有效的評估肝臟儲備功能的指標是15 min后ICG滯留率（ICGR15）、ICG清除率ICGK）以及肝有效血流量（EHBF）。有研究表明，當ICGR15<14%時，患者可耐受行三段及以上的肝段切除，但當ICGR15在15%～20%時，行任何程度的肝臟切除都是有風險的[13]。但脈動色素濃度測定法測出的肝有效血流量是通過血容量和ICG清除率由公式BV×K（L/min）計算出來的估計值，不能區分流肝血液是門靜脈還是肝動脈入肝，也不能判斷經肝血流的方向以及速度[14]。
　　2肝臟儲備功能指標在臨床上的應用
　　術后肝功能衰竭是肝臟外科手術圍手術期死亡的最常見原因，約占術后總死亡率的58%。肝切除、肝移植術后肝功能衰竭以及肝癌介入術后骨髓抑制和肝功能不全的發生，與手術過程中切肝量過大、離斷正常肝臟血供程度、圍手術期的藥物護理干預、化療藥物使用劑量以及患者自身肝功能代償能力密切關聯。因此，術前準確評估肝臟儲備功能，對手術方式的選擇、介入血管栓塞與藥物劑量及圍手術期內科干預有著極為重要的意義，能有效降低術后肝功能衰竭的發生以及減少手術死亡率。
　　2.1肝臟儲備功能指標在肝切除中的應用  目前國內大多數學者認為，對于一般患者且Child-Pugh A級，殘留肝體積與標準肝體積的值應該≥30%;對于合并肝硬化患者且Child-Pugh A級，當ICGR15<10%，殘留肝體積與標準肝體積的值應該≥40%;若ICGR15在10%～20%時，殘留肝體積與標準肝體積的值應該≥60%;若ICGR15在21%～30%，殘留肝體積與標準肝體積的值應該≥80%;若ICGR15在31%～40%，只允許行限量肝切除術;而當ICGR15>40%或Child-Pugh B，則只考慮行腫瘤剜除術或行姑息治療[12]。目前臨床實踐中尚無統一標準判斷患者切肝量的大小，一般通過結合患者腫瘤的部位及大小，是否合并肝硬化及上述肝臟儲備功能指標結合著判斷患者的治療方式，大多數時候僅依靠醫師臨床經驗而無精準的公式或標準協助診療。
　　2.2肝臟儲備功能指標在肝移植中的應用  尹杰等[15]收集了30例受體術前基本資料，分析其肝功能指標、ICG、血漿清除率（K）等，發現術前ICGK值較低者術后肝功能不全的發生率明顯增加。ICGR15、ICGK值也作為肝移植術后受體移植肝臟功能，以及患者術后早期恢復的有效監測指標[16]。Hori T等[16]通過30例肝移植患者術后ICGK值分析發現，當ICGK值在術后24 h≥0.180/min時，受體術后發生肝功能不全的可能增加。受體術后24 h內及時復查吲哚菁綠試驗，評估患者肝儲備功能，能在移植術后早期發現潛在肝功不全，對肝細胞在進行可逆性損害時能予以恰當的干預措施，有效改善患者預后。
　　3肝臟儲備功能指標的研究新方向
　　現臨床上最常用于評估肝臟儲備功能的指標包括Child-Pugh評分、MELD評分以及ICG試驗等，能在一定程度上反映肝臟的代償能力，但任何一項單獨的肝臟檢測指標皆不能全面良好的體現肝臟的整體功能。因此尋找一種新的，更加全面完善的指標綜合評估患者肝儲備功能勢在必行。有學者參考MELD評分的計算公式，將EHBF、ICGR15及ICGK值也作為影響因子，通過統計學方法將其一同納入的新公式，來綜合評估肝臟的儲備功能。
　　3.1 MELD-Na評分模型  2006年，Biggins SW 等[17]歸納763例肝移植病例的預后發現，當在MELD的評分公式中加入血清Na+的變量，能有效提高評估圍手術期并發癥發生的幾率。在國內，張輝等[18]通過詢證醫學的方法，檢索了8項研究共1383例乙肝患者統計發現，對于HBV患者而言，對患者預后預測的準確度更優于單純的MELD模型。多項研究表明，MELD-Na評分模型在慢性乙型肝炎患者、乙肝合并肝硬化患者及肝硬化伴食管靜脈曲張患者中預后預測的準確性均高于單一MELD模型[18，19]。
　　3.2 MELD-ICG評分模型  評估肝臟儲備功能由監測指標的性質可分為靜態檢驗及動態檢驗，靜態檢驗即Child-Pugh評分、MELD評分等，而動態試驗指吲哚菁綠清除試驗等[20]。2010年，Zipprich A等[21]類比于MELD-Na評分模型，通過將靜態及動態檢驗結合而建立了MELD-ICG評分模型，發現對于中晚期肝硬化尤其是酒精所致的肝硬化患者，MELD-ICG對預后的預測更優于MELD評分和MELD-Na評分。國內江甫柱等[22]通過收集臨床數據分析表明MELD-ICG模型對評估肝硬化患者預后有著重要價值，且當 MELD-ICG達到51時，對肝硬化患者預后評估的敏感性和特異性較高。 　　3.3 MELD-EHBF評分模型  EHBF是指流入肝臟且與有功能的肝細胞供給營養物質和排出代謝產物的血流總和[23]。吳婧等[24]結合既往學者經驗，將ICG實驗中的新指標EHBF引入MELD模型建立了MELD-EHBF模型，并比較其與MELD、MELD-NA、MELD-ICG等的曲線下面積（ROC），發現MELD-EHBF面積最大，優于單一的MELD評分和EHBF。
　　4總結
　　現今有較多患者在肝切術后出現肝功能不全，嚴重影響預后。臨床需要術前檢驗指標來準確評估患者預后，指導醫師在圍手術期進行有效干預。Child-Pugh評分、MELD評分、影像學手段及ICG試驗在臨床上廣泛應用，且能在一定程度上預測肝切除、肝移植以及肝癌介入術后并發癥的發生，對臨床疾病的治療有著指導性的意義。但其受人為因素、機體個別指標影響較大，在準確評估患者肝臟的儲備功能上存在局限性。大量學者通過MELD思路結合上述多項指標綜合評估肝臟儲備功能，建立了MELD-Na、MELD-ICG、MELD-EHBF等多種模型，在肝病臨床治療、判斷切肝量、評估患者預后上有著重要的價值，同時也為之后的研究提供了方向。
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　　收稿日期：2019-1-21;修回日期：2019-2-15
　　編輯/肖婷婷
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