1例先天性心臟病合并感染性心內膜炎患兒的用藥分析和藥學監護

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　　摘 要 目的：為感染性心內膜炎患兒的個體化合理治療提供參考。方法：針對我院2017年4月收治的1例先天性心臟病合并感染性心內膜炎患兒，臨床藥師全程提供藥學監護，依據患兒個體情況，當治療效果不佳時，及時查閱指南、文獻并結合自身工作經驗提出用藥建議。結果：患兒使用萬古霉素常規劑量38 mg/（kg·d）治療后，萬古霉素血藥谷濃度低（1.3 μg/mL），治療效果不佳。臨床藥師兩次提出建議調整萬古霉素劑量，第一次調整劑量為45 mg/（kg·d），第二次調整劑量為60 mg/（kg·d），醫師均采納。調整治療后，患兒體溫正常，萬古霉素血藥谷濃度提高到5.8～6.5 μg/mL，病情得到控制。結論：在萬古霉素治療的兒童感染性心內膜炎治療過程中，臨床藥師應全程提供藥學監護，密切關注萬古霉素的的血藥谷濃度，以保障患兒合理用藥。
　　關鍵詞 兒童；先天性心臟?。桓腥拘孕膬饶ぱ?；萬古霉素；藥學監護
　　Analysis of Drug Use and Pharmaceutical Care of a Child with Congenital Heart Disease and Infective Endocarditis
　　HUANG Chun，LIU Taotao，JIANG Xia，TANG Shuangyi，QIU Yue（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021， China）
　　ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for optimizing the treatment of children with infective endocarditis. METHODS： Clinical pharmacists provide whole process pharmaceutical care for a child with congenital heart disease and infective endocarditis admitted to our hospital in April 2017. According to the individual situation of child， when therapy efficacy was poor， medication suggestions were put forward by timely referring to the guide and literature as well as combined with pharmacists’ work experience. RESULTS： After treatment with vancomycin at normal dose of 38 mg/（kg·d）， the vancomycin blood concentration （1.3 μg/mL） was low， and the treatment effect was poor. Clinical pharmacist made two suggestions to adjust the dose of vancomycin. The first dose was 45 mg/（kg·d）， the second dose was 60 mg/（kg·d）； pediatrician adopt clinical pharmacist recommendations completely. After treatment， the child’s body temperature was normal； vancomycin blood trough concentration increased to 5.8-6.5 μg/mL， and the disease was controlled. CONCLUSIONS： During vancomycin treatment of infective endocarditis in children， clinical pharmacists should provide pharmaceutical care throughout the course and pay close attention to the blood trough concentration of vancomycin in order to ensure the rational use of drugs in children.
　　KEYWORDS Children； Congenital heart； Infective endocarditis； Vancomycin； Pharmaceutical care
　　感染性心內膜炎（Infective endocarditis）是細菌等微生物感染心內膜所致的一種炎癥，年發病率為3/10 000～6/10 000[1]，大約60%～70%的感染性心內膜炎發生在有基礎性心臟疾病的患者身上。感染性心內膜炎是兒科嚴重的感染性疾病之一，其院內病死率可高達20%[2]。對于應用萬古霉素治療感染性心內膜炎的患兒，因兒童的特殊生理、病理特點，根據說明書常規推薦萬古霉素劑量40 mg/（kg·d）進行治療時，部分患兒的萬古霉素血藥濃度偏低，治療效果不佳，因此臨床可結合相關治療指南調整萬古霉素劑量。針對我院2017年4月收治的1例先天性心臟病合并感染性心內膜炎患兒，臨床藥師全程提供藥學監護，并依據患兒個體情況，當用藥出現異常時，及時查閱指南、文獻并結合自身工作經驗提出用藥建議，現報道如下。 　　1 病例資料
　　患兒，女，7歲，體質量23.5 kg。患兒母親代述患兒自2017年1月起在無明顯誘因下出現乏力、消瘦，4月15日在無明顯誘因下出現發熱，最高體溫39.1 ℃，自行口服復方鋅布顆粒后體溫降至正常，偶咳嗽，在當地縣人民醫院就診行超聲檢查后建議轉我院診療。患兒通過門診檢查，懷疑為“室間隔缺損，感染性心內膜炎？”于2017年4月17日收入我院兒科進行治療。患兒藥物過敏史：“注射用青霉素鈉”過敏史。入院檢查：體溫為39 ℃，脈搏為130次/min，呼吸頻率為30次/min，血壓為92/55 mmHg（1 mmHg=133.322 Pa），神志清楚，心率為130次/min，心律齊，心音有力，胸骨左緣三四肋間可聞及粗糙收縮期雜音，偶咳嗽、氣促、雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。輔助檢查：白細胞計數為10.70×109 L-1（正常范圍5.0×109～12.0×109 L-1），中性粒細胞百分比為76.3%（正常范圍40%～75%），C反應蛋白為110.85 mg/L（正常范圍0～10 mg/L）。影像學檢查：心臟彩超顯示，（1）先天性心臟病-室間隔缺損（膜周型）并膜部瘤形成，室水平左向右分流，（2）室間隔膜部瘤右室面及三尖瓣多發贅生物（絨絮樣回聲，最大約11 mm×5 mm）形成，（3）三尖瓣輕度關閉不全呈中度肺動脈高壓表現；胸片顯示，（1）兩肺炎性病變，右側胸腔少量積液，（2）心影稍飽滿。入院診斷：先天性心臟病，支氣管肺炎，疑似感染性心內膜炎。
　　2 原治療方案
　　患兒入院后完善相關輔助檢查后，在給予抗菌藥物治療前留取血培養。初始給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉1.9 g q8 h 聯合克林霉素0.3g q12 h抗感染治療?？垢腥局委? d后體溫下降至37.5～38.8 ℃。
　　4月24日患兒血培養結果回報：鏈球菌屬；藥敏結果顯示：對克林霉素、頭孢曲松、左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧均敏感。根據藥敏結果，醫師決定繼續沿用原方案（頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉聯合克林霉素）進行治療。治療期間患兒體溫峰值下降，4月30日患兒體溫為38 ℃，白細胞計數為16.39×109 L-1，中性粒細胞百分比為77.4%，C反應蛋白>192.00 mg/L。復查心臟彩超顯示，心內贅生物無明顯消退。由此可見，原方案對于患兒的治療效果欠佳。
　　3 臨床藥師建議、醫師采納、患兒病情轉歸情況
　　5月1日，臨床藥師結合患兒病情和血培養結果建議醫師停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、克林霉素，改為萬古霉素0.45 g q12 h，即38 mg/（kg·d）。醫師采納了臨床藥師建議。5月2-5日，患兒未見發熱。
　　5月6日，患兒出現發熱，體溫為38.5 ℃，白細胞計數為12.21×109 L-1，中性粒細胞百分比為74.1%，C反應蛋白>192.00 mg/L。查患兒萬古霉素穩態谷濃度為1.3 μg/mL。臨床藥師建議調整用藥方案：萬古霉素劑量改為0.35 g q8 h，即45 mg/（kg·d）。醫師采納了臨床藥師建議，患兒體溫逐漸恢復正常。
　　5月19日患兒再次發熱，最高體溫為39.5 ℃，白細胞計數為8.75×109 L-1，中性粒細胞百分比為53.8%，C反應蛋白>192.00 mg/L。查患兒萬古霉素穩態谷濃度為7.5 μg/mL。臨床藥師建議調整用藥方案：萬古霉素劑量改為0.35 g q6 h，即 60 mg/（kg·d）。臨床醫師采納了臨床藥師建議，5月21日患兒體溫恢復正常，血象中的炎癥指標逐漸下降。
　　5月28日患兒行室間隔缺損修補和三尖瓣贅生物切除術手術，手術順利，贅生物切除培養未見細菌與真菌。術后繼續治療2周，患兒治愈出院?；純鹤≡浩陂g白細胞計數、中性粒細胞百分比、C反應蛋白檢測結果見表1，萬古霉素血藥谷濃度的監測結果見圖1。
　　表1 患兒住院期間白細胞計數、中性粒細胞百分比、C反應蛋白檢測結果
　　Tab 1 Results of WBC，neutrophil rate and C-reactive protein during hospitalization
　　[檢查時間＼&白細胞計數，×109 L-1＼&中性粒細胞百分比，%＼&C反應蛋白，mg/L＼&4月17日＼&10.70＼&76.3＼&110.85＼&4月24日＼&12.90＼&82.2＼& 53.94＼&4月30日＼&16.39＼&77.4＼&>192.00 ＼&5月6日＼&12.21＼&74.1＼&>192.00 ＼&5月19日＼&8.75＼&53.8＼&>192.00 ＼&5月21日＼&7.40＼&61.3＼&107.88＼&5月28日＼&23.48＼&90.9＼& 19.88＼&6月9日＼&14.19＼&64.5＼& 10.84＼&6月13日＼&13.25＼&52.4＼&<10.00 ＼&]
　　4 用藥調整理由或藥學依據
　　4.1 初始治療方案分析
　　患兒室間隔缺損，瓣膜多發贅生物危及生命，及時手術治療是關鍵點，因感染性心內膜炎不控制而不能手術是整個治療的難點。2010年中華醫學會兒科學分會心血管組制定了《兒童感染性心內膜炎診斷標準建議》[3]，2015 年9 月美國心臟協會（AHA）發布了兒童時期感染性心內膜炎的科學聲明2015 更新版[4]，但感染性心內膜炎治療尚無統一定論，國內感染性心內膜炎治療中應用抗生素的種類較多而方法不一。該患兒入院時伴高熱（39 ℃）、高中性粒細胞百分比、高C反應蛋白，患兒診斷疑似感染性心內膜炎和肺部感染，有抗菌藥物使用指征，初始選用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉聯合克林霉素進行治療，遴選藥物合理。
　　4.2 抗感染治療方案分析
　　4.2.1 患兒抗感染治療藥物的選擇 4月30日患兒出現發熱、炎癥指標高現象。臨床藥師查看患兒后分析：患兒有先天性心臟病的基礎病，心臟彩超顯示有多發贅生物。感染性心內膜炎的病原菌深藏于贅生物中，贅生物本身無血管供血，機體免疫功能對病原菌不起作用（右心室感染性心內膜炎除外）。選用殺菌藥物的原則為：盡早、足量應用抗生素，清除病原微生物，減少并發癥，降低其病死率，防止復發，改善預后。根據2015年歐洲心臟病協會感染性心內膜炎管理指南[5]，鏈球菌引起的感染性心內膜炎患者，青霉素過敏患者，可以選擇萬古霉素。故臨床藥師建議醫師停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、克林霉素，改用萬古霉素0.45 g q12 h，即38 mg/（kg·d）。 　　4.2.2 患兒萬古霉素劑量調整理由 ①結合治療藥物監測結果。5月6日，患兒出現發熱、炎癥指標高現象，患兒萬古霉素穩態谷濃度為1.3 μg/mL，心臟彩超顯示，贅生物吸收不理想，提示患兒治療效果不佳。臨床藥師根據患兒情況建議將萬古霉素劑量調整為0.35 g q8 h，即45 mg/（kg·d）。調整后，患兒仍有反復發熱、炎癥指標高現象，5月19日，萬古霉素已用19 d，其穩態谷濃度為7.5 μg/mL，提示患兒治療效果欠佳。期間患兒進行多次血培養，血培養結果顯示均為陰性。臨床藥師查詢相關資料，美國感染性疾病學會（IDSA）發布的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染治療指南提示：感染性心內膜炎患兒萬古霉素推薦劑量為15 mg/kg q6 h，推薦級別為BⅡ～Ⅱ級，并推薦成人和兒童的萬古霉素有效谷濃度均提高到15～20 μg/mL，推薦級別為BⅡ～Ⅱ[6]。2011年萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識認為：感染性心內膜炎患兒萬古霉素的推薦治療劑量為15 mg/kg q6 h，靜脈滴注。萬古霉素血藥谷濃度過低（<10 mg/L）易誘導耐藥[7]，國外有研究已證實應用新推薦用藥劑量60 mg/（kg·d）萬古霉素進行治療，效果明顯高于劑量40 mg/（kg·d），而不良反應的發生率沒有增加[8]。還有研究提示，臨床上應該在監測血藥濃度的同時應用60 mg/（kg·d） 萬古霉素進行治療感染性心內膜炎以提高療效[9-10]。因此結合患兒病情，臨床藥師建議調整用藥方案為：萬古霉素0.35 g q6 h，即 60 mg/（kg·d）。②結合患兒病情。既往推薦的萬古霉素維持治療血藥谷濃度5～10 mg/L，近年來國際上所有的指南和共識均建議萬古霉素血藥谷濃度應保持在10 mg/L以上[4-6]。美國IDSA指南提示：在感染性心內膜炎兒童中萬古霉素推薦劑量15 mg/kg q6 h，在重癥感染兒童中推薦萬古霉素有效谷濃度均提高到15～20 μg/mL[6]。5月19日患兒萬古霉素用量為60 mg/（kg·d），血藥谷濃度仍未達到10 μg/mL，但患兒感染得到控制，故不再進行劑量調整。
　　4.2.3 患兒萬古霉素血藥谷濃度偏低分析 根據說明書推薦劑量20～40 mg/（kg·d），患兒首次使用萬古霉素劑量為38 mg/（kg·d），5月5日測萬古霉素穩態谷濃度為1.3 μg/mL。臨床藥師在回顧性分析患兒萬古霉素從初始劑量38 mg/（kg·d）到劑量為60 mg/（kg·d），患兒的谷血藥濃度多次監測未達到10 μg/mL。綜合文獻分析，Goutelle S等[11]對295 例、435份萬古霉素血清谷濃度數據分析，對于年齡1個月～18歲腎功能正?；颊撸_到 10 mg/L水平，所需要的劑量應為70 mg/（kg·d），若要達到 15 mg/L水平，其劑量應該是85 mg/（kg·d），因此要達到血清萬古霉素治療目標，增加萬古霉素的劑量是必需的。Giachetto GA等[12]研究結果也與上述結果一致，目前兒科所使用的萬古霉素推薦劑量治療嚴重感染劑量不足。Le J 等[13]在 2003-2011年期間，監測702例、 1 660 例次萬古霉素血藥濃度數據，對于75%以上患兒要達到藥-時曲線下面積（AUC）/最小抑菌濃度（MIC）>400目標，萬古霉素的劑量達到60～70 mg/（kg·d）是必要的。田超等[14]通過檢索數據庫對8項隊列研究，包括 1 315例兒童患者進行Meta分析，兒科患者使用萬古霉素≤40 mg/（kg·d）時，多數無法達到治療效果。
　　綜上，本例患兒萬古霉素血藥濃度未達到10 μg/mL，筆者分析原因考慮與兒童代謝旺盛、藥物用量不足、排泄較快等有關。
　　4.3 藥學監護方案
　　4.3.1 藥品不良反應的監測 萬古霉素的不良反應主要包括耳毒性、腎毒性、靜脈滴注相關性不良反應及血液系統毒性等?；純涸谥委熯^程中應嚴密觀察不良反應，臨床藥師建議醫師應定期復查尿常規及肝、腎功能，監測血藥濃度和聽力。該患兒治療過程中未出現過敏反應與肝、腎功能損害。
　　4.3.2 提醒護士注意萬古霉素靜脈滴注時間 臨床藥師發現在該患兒醫囑中沒有注明萬古霉素靜脈滴注時間。迅速滴注萬古霉素可發生類過敏性反應，如出現皮膚發紅，并且快速滴注有時伴有低血壓或休克樣表現，而且配制液濃度和滴注速度也與血藥的峰濃度、谷濃度有關。臨床藥師提醒醫師開醫囑時備注萬古霉素滴注時間大于1 h。
　　5 結語
　　萬古霉素的安全治療范圍窄、患者的個體差異大、影響因素多，臨床上容易發生不良反應或療效不佳的現象。本例患兒為先天性心臟病合并感染性心內膜炎，綜合指南和患者實際情況予以萬古霉素治療，采用個體化方案后取得了良好療效。在臨床實踐中臨床藥師應與臨床醫師密切配合，綜合分析影響血藥濃度的多方面因素，個體化制訂治療方案，以便更好地為患者服務。
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　　（收稿日期：2018-12-08 修回日期：2019-02-18）
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