HPV疫苗的現狀及問題
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摘要 HPV疫苗是用來預防和治療宮頸癌的疫苗，目前在世界范圍內取得了一定的研究成果。文章將對HPV疫苗的現狀以及存在的問題進行簡要探討。
關鍵詞 HPV疫苗;現狀;問題
宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤類型。當前全球宮頸癌患者數量巨大，近年來呈年輕化趨勢[1]，是女性第2大高發腫瘤[2]。一直以來預防宮頸癌的工作重點在于進行定期篩查和及早治療宮頸病變，以期控制宮頸癌的發生發展。但是宮頸癌的發病和眾多復雜因素有關，是基因、免疫、環境、社會行為等綜合因素影響的結果，因此定期篩查和早期治療并不能完全預防和控制宮頸癌。1992年關于宮頸癌的研究取得了突破性的進展，WHO宣布高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染是造成宮頸癌發生的重要原因，因此明確了宮頸癌和HPV之間的關系，所以學者紛紛將研發HPV疫苗作為宮頸癌有效的預防措施。
HPV與宮頸癌
HPV是導致宮頸癌發生的無包膜雙鏈DNA病毒，主要侵蝕黏膜及上皮組織[3]。目前已知鱗一柱交界部位是宮頸癌的好發部位，由于柱狀上皮薄弱，不夠成熟，或宮頸表面有微小損傷，游離的HPV病毒顆粒進入上皮基底層并與微小傷口處的基底層細胞結合，啟動病毒復制，導致宮頸病變的發生。當前已經探明的HPV病毒亞型達到了100多種，而其中能夠引起人類生殖道感染的大約有40多種亞型。臨床上根據引起宮頸癌發生的危險性的不同，將HPV進行了分型，分低危型（HPV 6、11、42、43、44等）和高危型（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56等）。低危型HPV感染主要導致尖銳濕疣、扁平疣等良性病變，高危型HPV感染可導致包括宮頸癌在內的生殖道惡性腫瘤的發生。
HPV疫苗
目前研制的HPV疫苗根據產生的作用分為預防性疫苗和治療性疫苗兩種類型[4]。通常來說預防性HPV疫苗能夠誘導機體產生免疫應答，在反應過程中產生中和性的抗體，當HPV感染人體之前就能夠和病毒抗原相結合，從而有效預防HPV感染[5]。治療性疫苗的作用是引起特異性免疫反應，通過不同途徑將抗原傳遞給免疫系統，激發機體的免疫反應，從而清除HPV病毒。同時，機體接種治療性疫苗后會促進免疫細胞增殖，誘導患者特異性的CD4+T細胞和CD8+T細胞免疫反應，發揮免疫增強作用。2006年6月美國成功上市了世界上第—批腫瘤疫苗，即Cardasil，這是一種宮頸癌的預防性疫苗[6]。2006年以后，越來越多的國家開始取得HPV疫苗的研究成果，目前國內外共上市了3種預防性HPV疫苗，分別是默沙東的Cardasil 4f針對HPV-6/11/16/181、 Cardasil 9f針對HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58.該疫苗2018年4月底在中國內地有條件批準上市，正式上市日期還待定）、Cervarix 2（針對HPV-16/181。我國也有很多公司正在從事新型HPV疫苗的研究，但是目前尚未應用于臨床。
預防性疫苗：預防性HPV疫苗的種類較少，它屬于亞單位疫苗，能降低宮頸癌發生的風險[7]。目前臨床上出現的預防性HPV疫苗的組成是病毒衣殼蛋白L1與L2，進入細胞后可以通過自我組裝形成病毒樣顆粒（VLP）。VLP通過與不同佐劑結合，表達和病毒一致的抗原，激活CD4+T細胞介導的體液免疫應答，從而促進體內產生大量的中邗抗體，可以保護細胞免受HPV病毒的感染。所以預防性疫苗非常安全，它并不含有病毒DNA，只含有病毒抗原，所以在具備免疫原性的同時，不會引起病毒感染的風險。經研究發現，預防性疫苗的耐受性非常好，不會引起機體的嚴重不良反應，而且抗體效價高于自然感染者50倍以上。迄今為止，預防性HPV疫苗已經上市12年，全球超過160個國家和地區使用了HPV疫苗。發達同家例如美同、英同等將HPV疫苗視為國家免疫計劃的重要組成部分。2007年澳大利亞開始向12 -26歲的女性提供免費HPV疫苗接種服務。當前關于預防性HPV疫苗的使用效果研究還在初始階段，遠期預防效果仍無法確定。但是各同對于HPV疫苗安全性及有效性的監測從未間斷，目前其共同觀點是HPV疫苗是安全并且有效的，接種HPV疫苗的獲益大于風險。當前預防性疫苗的發展方向是降低疫苗成本，同時增加疫苗覆蓋的HPV感染類型。但是預防性疫苗接種并不能否認宮頸癌篩查的作用，因為當前最為有效的預防性措施仍然是宮頸癌篩查。另外，當前預防性HPV疫苗的價格相對昂貴，所以在發展中國家的普及率較低，其使用受到了一定限制。
HPV治療性疫苗：HPV治療性疫苗主要的使用對象是已經發生了宮頸癌及癌前病變的患者，目的是阻止病變繼續發生惡化，同時可以有效清除腫瘤細胞和感染細胞。治療性疫苗不同于預防性疫苗，其旨在誘導細胞介導的免疫反應達到清除病毒的目的，而并非產生中和抗體。囚E6、E7蛋白持續高表達于被HPV感染的上皮細胞中，所以治療性疫苗的靶抗原主要為E6和E7蛋白。治療性HPV疫苗的類型多樣，包括重組載體疫苗、核酸疫苗和蛋白或多肽疫苗等類型，每種疫苗都具有自身的優勢和弱點。如多肽疫苗的免疫原性不強，在使用時一定要配合佐劑和嚴格HLA型，所以在臨床使用中有所限制。而細菌或病毒性載體疫苗具有一定的致感染風險，尤其對免疫力低下的人群，不能確保其安全性，而且二次使用會對之前的免疫效果形成干擾。DNA疫苗具有較低的成本，同時具有較好的穩定性和安全性，且很容易進行改造和構建，這些都是DNA疫苗的優點，但是DNA能編碼HPV E6、E7，有可能導致細胞轉化，整合后會產生一定的危險性，并且免疫原性較差，所以影響了其使用范圍。當前治療性疫苗研究取得了顯著的成果，正在臨床試驗階段，但是真正普及到臨床的子宮頸病變患者中可能還需要相當長的一段時間。另外，宮頸癌患者的免疫系統特點和狀態各有不同，加之存在的很多安全問題，所以治療性疫苗的使用面臨更加嚴重的挑戰。
HPV疫苗的問題與展望 就世界范圍而言，HPV疫苗研究取得了可喜的成績，可能成為人類通過注射疫苗全面預防和消除的惡性腫瘤[8]，但不可否認的是該疫苗仍然存在很多問題，需要克服才能夠真正為宮頸癌的預防和治療帶來曙光。就目前的發展情況來看，HPV疫苗存在的問題可以概括為以下幾點：①可引起感染的HPV類型眾多，但是目前仍未研制出可以預防全部類型HPV感染的預防性疫苗;②治療性疫苗的安全性仍然是當前面臨的嚴重問題，疫苗帶來，包括注射部位局部紅腫、疼痛等[9]，以及對于疫苗效果持續時間的懷疑等[10]，還需要進行深入研究和長期監測;③目前關于HPV疫苗的適宜接種人群、年齡、劑量等都有待于進一步研究;④目前HPV疫苗的價格較為昂貴，貧窮地區人口仍然不能承擔疫苗費用，所以急需研制廉價疫苗。
綜上所述，預防性疫苗和治療性疫苗的研究在不斷深入，盡管存在一些問題，相信隨著時間的推移將取得更大的、突破性的研究成果。期待更加安全、廉價、有效的HPV疫苗上市。
參考文獻
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