不同短療程化療方案治療首次復治肺結核病的療效及對治療依從性和預后的影響

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　　[摘要] 目的 探討不同短療程化療方案在菌陽復治肺結核患者中的療效及治療依從性和預后情況。 方法 選擇2014年1月～2016年1月我院治療的菌陽性復治肺結核患者（135例），隨機數表法分為標準組、短療程組和超短程組，每組45例，標準組給予2HRZE/4HRE標準方案，短療程組給予5MRftPZ方案，超短程組給予2HRZM/2MR方案，比較三組患者的服藥依從性自我效能量表評分、臨床療效、治療前后痰涂片情況、治療后復發及不良反應情況。 結果 短療程組和超短程組的MASES評分均明顯高于標準組（P<0.05）。短療程組的治療成功率明顯高于標準組和超短程組，差異均有統計學意義（P<0.05），超短程組和短療程組無統計學差異（P>0.05）。短療程組的轉陰時間明顯低于標準組（HR=0.592，P=0.004）和超短程組（HR=0.619，P=0.012），超短程組和標準組間無明顯差異（HR=0.956，P=0.789）。短療程組的復發風險明顯低于標準組（HR=0.238，P=0.004）和超短程組（HR=0.274，P=0.012），超短程組和標準組間無明顯差異（HR=0.868，P=0.749）。三組的治療相關不良反應發生率分別為26.67%、11.11%和8.89%，其中，超短程組的不良反應發生率明顯低于標準組（P<0.05），而短療程組與標準組間無統計學差異（P>0.05）。 結論 在菌陽復治肺結核治療中應用短療程方案有較高治療依從性;2HRMZ/2MR方案與標準方案療效相當且安全性較好;5MRftPZ方案具有較好的治療肺結核的療效，能夠明顯縮短治療時間并有效降低復發及治療不良反應。
　　[關鍵詞] 結核;肺;再治療;療程;治療結果;復發
　　[中圖分類號] R320.2          [文獻標識碼] B          [文章編號] 1673-9701（2019）11-0114-06
　　Efficacy and treatment compliance and prognosis of different short-course chemotherapy regimens in patients with first time retreatment of pulmonary tuberculosis
　　JIN Lingling1   JIANG Xiangao1   NING Hongye1   XIE Junping2
　　1.Department of Infectious Diseases， Wenzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Wenzhou 325000， China; 2.Department of Respiratory， Second Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang   330006， China
　　[Abstract] Objective To investigate the efficacy， treatment compliance and prognosis of different short-course chemotherapy regimens in patients with first time retreatment of pulmonary tuberculosis. Methods A total of 135 patients with bacterial positive and first time retreatment of pulmonary tuberculosis who were treated in our hospital from January 2014 to January 2016 were randomly divided into standard group， short course group and ultra-short-course group， with 45 cases in each group. The standard group was given 2HRZE/4HRE standard regimen， and the short-course group was given 5MRftPZ regimen， and the ultra-short-course group was given 2HRZM/2MR regimen. The treatment adherence， sputum smear negative rate， clinical efficacy， adverse reaction rate and recurrence rate were compared between the three groups. Results The MASES scores of the short-course group and the ultra-short-course group were significantly higher than those of the standard group（P<0.05）. The success rate of the short-course group was significantly higher than that of the standard group and the ultra-short-course group， with statistically significant difference（P<0.05）. There was no significant difference between the ultra-short-course group and the short-course group（P>0.05）.The time of negative conversion in the short course group was significantly lower than that in the standard group （HR=0.592， P=0.004） and the ultra-short-course group（HR=0.619， P=0.012）. There was no significant difference between the ultra-short-course group and the standard group（HR=0.956， P=0.789）. The risk of recurrence in the short-course group was significantly lower than that in the standard group（HR=0.238， P=0.004） and the ultra-short-course group （HR=0.274， P=0.012）. There was no significant difference between the ultra-short- course group and the standard group （HR=0.868， P=0.749）. The incidence of treatment-related adverse reactions in the three groups was 26.67%， 11.11%， and 8.89%， respectively. Among them， the incidence of adverse reactions in the ultra-short-course group was significantly lower than that in the standard group（P<0.05）， while there was no statistical difference between the short-course group and the standard group（P>0.05）. Conclusion The application of short course regimen in the bacterial positive and first time retreatment of pulmonary tuberculosis has higher therapeutic compliance. 2HRMZ/2MR regimen is equivalent to the standard regimen in the efficacy and has good safety. 5MRftPZ regimen has high clinical efficacy and can significantly shorten sputum smear negative time and significantly reduce the risk of recurrence. 　　[Key words] Tuberculosis; Lung; Retreatment; Course of treatment; Treatment outcome; Recurrence
　　隨著我國社會不斷發展及人口流動性的增加，同時耐多藥結核?。∕DR-TB）以及廣泛耐藥結核?。╔DR-TB）的出現[1]，雖然結核診療技術已取得巨大進步，但我國結核疫情控制情況仍十分嚴峻，研究顯示我國結核患者首次治療完成率較低[2]，因此臨床中復治肺結核的患者較為常見，2HRZE/4HRE是我國標準的復治肺結核方案，其包含異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，以往治療表明具有較好的效果，能有效提高患者的治療療效并降低菌陽性患者的傳染性，但其治療周期長達6個月，患者療程后期的治療依從性普遍不佳，治療完成率較低，因此結核疫情控制情況不夠理想。有研究顯示，通過改善標準方案的劑量和療程，能夠在保證療效的同時有效降低治療肺結核的周期，從而改善患者依從性和降低成本[3]，但其與標準方案的具體療效差異、治療后復發及傳染性控制情況的具體差異尚不明確，本研究主要探討不同化療方式對復治菌陽肺結核患者治療效果的差異，現報道如下。
　　1 資料與方法
　　1.1 一般資料
　　選擇2014年1月～2016年1月在溫州市中心醫院就診的復治菌陽肺結核患者，納入標準：（1）根據痰涂片結果為首次確診的復治菌陽肺結核患者;（2）年齡>18歲;（3）所有患者均經藥物敏感性檢測，且對本研究所用藥物無耐藥性;（4）所有患者均完善胸部影像學檢查;（5）治療依從性好，能主動配合完成各項診療。排除標準：（1）合并結核性腦膜炎、胸膜炎等嚴重的肺外結核性疾病;（2）妊娠婦女或有受孕計劃的婦女;（3）合并肝腎功能不全、HIV感染、糖尿病、惡性腫瘤等影響正常生理代謝的疾病;（4）對本研究中藥物成分過敏者[4]。共納入135例患者，采用隨機數表法將患者分為標準組（45例）、短療程組（45例）和超短程組（45例），三組患者的一般資料間無顯著差異（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究方案已充分告知患者，并經我院倫理學委員會審議通過。
　　1.2 治療方案
　　標準組：采用2HRZE/6HR標準復治方案，包含：2個月強化期和4個月鞏固期，強化期間給予異煙肼片（汕頭金石制藥，國藥準字H44021082，0.1 g/片）0.3 g口服，qd;利福平（廣東臺城制藥，國藥準字H44021113， 0.15 g/顆）0.45 g（<50 kg）/0.6 g（≥50 kg）口服，qd;乙胺丁醇（沈陽紅旗制藥，國藥準字H21022349，0.25 g/片）0.75g（<50 kg）/1.0 g（≥50 kg）口服，qd;吡嗪酰胺（沈陽紅旗制藥，國藥準字H21022354，0.25 g/片）1.5 g口服，qd;鞏固期4個月，給予異煙肼片及利福平（方法同上）。
　　短療程組：給予5MRftPZ即莫西沙星（Moxifloxacin，M）、利福噴?。≧ifapentin，Rft）、對氨基水楊酸異煙肼（Pasiniazid，P）、乙胺丁醇（E）和吡嗪酰胺（Z）的 5個月短療程方案：鹽酸莫西沙星片（德國拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20100158，0.4 g），0.4 g，qd;利福噴丁膠囊（四川明欣藥業，國藥準字H1084 0004，0.15 g）0.6 g，qd;對氨基水楊酸異煙肼片（重慶華邦制藥，國藥準字H50022019，0.1 g），0.3 g，qd;吡嗪酰胺同標準組。
　　超短程組：給予2HRZM/2MR方案，即在標準方案的強化期將乙胺丁醇更換為莫西沙星片（0.4 g，qd），將維持期的異煙肼更換為莫西沙星片（0.4 g，qd），其中，強化期和維持期療程均為2個月。
　　治療管理：嚴格遵守《中國結核病防治規劃實施工作指南》，具體方案及實施由我院及社區醫務人員及患者家庭成員實施，所有患者治療強化期內均住院治療，鞏固期采取不住院督導下治療，出院后每月門診常規復查一般情況，包括：肝腎功能、血尿常規和心電圖[4]。
　　1.3 評價指標
　　比較三組服藥依從性自我效能量表評分、痰涂片轉陰情況、臨床療效、不良反應及復發率。
　　服藥依從性：使用服藥依從性自我效能量表（medication adherence self-efficacy scale，MASES）定期評價并記錄，MASES量表共26個條目，主要考察研究對象在26個情景下按時按量服藥的信心。每個條目的得分從1（不確信）～3（非常確信）分，得分范圍為26～78分，得分越高，說明研究對象的服藥依從性越大。
　　痰涂片轉陰時間評估：治療開始后每2周行痰涂片及痰培養檢查，記錄首次痰菌轉陰時間。
　　療效評價：治愈：開始治療及在療程范圍內，患者的痰菌檢查由陽轉陰;治療完成：患者完成了治療療程但痰菌在療程內未轉陰;治療失?。函煶探Y束后患者痰菌檢查持續陽性或在治療期間經藥敏試驗發現耐多藥菌株;死亡：在治療過程發生死亡;丟失：患者治療中斷連續2個月以上;轉出：患者更換治療單位，最終治療效果未知;治療成功率=（治愈人數+治療完成人數）/總人數×100%。復發的定義：經治療成功的患者在遵醫囑停藥后痰涂片或痰培養再次出現陽性[5]。
　　1.4 隨訪
　　療程結束后于門診每8周復查痰涂片及痰培養，共隨訪24個月，首要終點事件為復發，次要重點事件為全因死亡和失訪，隨訪截止時間2018年6月1日。
　　1.5 統計學處理
　　采用Excel及SPSS19.0進行數據處理，計量資料中服從正態分布的以均數±標準差（x±s）表示，組間和組內比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD法;計數資料采用[n（%）]的形式表示，分類資料組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用Kruskal-Wallis秩和檢驗;生存分析采用log-rank檢驗。檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異具有統計學意義。 　　2 結果
　　2.1 復治肺結核病患者治療前后的典型胸部CT圖像
　　圖1中A和E分別為1例45歲男性短療程患者治療前的胸部CT圖像，B和F為治療30 d后的胸部CT圖像，C和G為療程結束時的CT圖像。
　　圖1  復治肺結核病患者治療前后的典型胸部CT圖像
　　2.2 三組患者不同時間的治療依從性比較
　　標準組和短療程組治療前后的MASES評分均存在統計學差異（F=18.367，5.877，P=0.000，0.004）;三組治療末期的MASES評分均存在統計學差異（F=6.762，P=0.000，0.004），其中，短療程組和超短程組的MASES評分均明顯高于標準組（t=1.994，3.685，P=0.049， 0.000）。見表2。
　　2.3 三組患者的治療轉歸比較
　　標準組、短療程組和超短程組的治療成功率分別為71.11%、93.33%和77.78%，差異間均有統計學意義（χ2=7.526，P=0.023），其中，短療程組的治療成功率明顯高于標準組（χ2=7.601，P=0.006）和超短程組（χ2=4.406，P=0.036），超短程組和短療程組的治療成功率間無統計學差異（χ2=0.526，P=0.468）。見表3。
　　2.4 三組患者的痰涂片轉陰情況
　　標準組、短療程組和超短程組的中位轉陰時間分別為10（8，12）周、8（6，12）周和6（4，8）周，差異有統計學意義（log-rank χ2=10.620，P=0.005），其中，短療程組的轉陰時間明顯低于標準組（HR=0.592，95%CI 0.378～0.928，P=0.004）和超短程組（HR=0.619，95%CI 0.394～0.974，P=0.012），超短程組和標準組間無明顯差異（HR=0.956，95%CI 0.643～1.424，P=0.789）。見圖2。
　　圖2   三組患者痰涂片轉陰情況
　　2.5 三組患者治療后的復發情況
　　標準組、短療程組和超短程組治療后2年內的復發率分別為24.44%（11/45）、6.67%（10/45）和22.22%（10/45），其中，短療程組的復發風險明顯低于標準組（HR=0.238，95%CI 0.089～0.632，P=0.004）和超短程組（HR=0.274，95%CI 0.104～0.719，P=0.012），超短程組和標準組間無明顯差異（HR=0.868，95%CI 0.319～2.358，P=0.749）。見圖3。
　　2.6 三組患者的治療相關不良反應發生情況
　　三組的治療相關不良反應發生率存在統計學差異（26.67% vs 11.11% vs 8.89%;χ2=6.429，P=0.040），其中，超短程組的不良反應發生率明顯低于標準組（χ2=4.865，P=0.027），而短療程組與標準組間無統計學差異（χ2=3.544，P=0.059）。見表4。
　　3 討論
　　流行病學調查顯示，肺結核具有較高的傳染率、致病率與致死率，世界衛生組織報告僅2012年全球患病人數達到了800萬人，且每年因肺結核死亡的人數可達150萬[6]。此外隨著肺結核抗藥性越來越常見，同時許多結核患者未完成規定的治療療程，盡管新型抗結核藥物不斷問世，但我國耐多藥肺結核的發病率依然呈逐年遞增[7]。研究顯示，通過在標準治療方案上調整或增加新型抗結核藥物及治療周期，對治療復治菌陽肺結核具有較好的臨床療效，同時也具有較好的經濟性和可行性[8]，并在MDR結核治療中得到了有效應用[9]。
　　抗結核治療的療程長、需要同時服用多種藥物，且藥物普遍存在較為明顯的副作用，患者遠期治療依從性不佳，而較低的治療依從性是導致患者中斷治療和引起多重耐藥菌的重要原因[10]。本研究通過對比不同化療方案治療無嚴重耐藥的復治菌陽性肺結核患者，分別為標準方案、5個月的短療程方案和4個月超短程方案，分析三組患者的治療依從性，可見隨著治療時間的延長，肺結核患者的治療依從性均呈明顯的降低趨勢，而在治療末期超短程組的依從性明顯高于標準治療，分析原因，療程時間的縮短有助于提高患者的總體依從性。而對比三組的治療結局，標準組、短療程組和超短程組的治療成功率分別為71.11%、93.33%和77.78%，短療程組的治療成功率明顯高于標準組和超短程組，而超短程組和短療程組的治療成功率間無統計學差異。這提示，采用2HRZM/2MR方案超短程用于復治肺結核的療效不劣于目前的標準化療方案，而采用5MRftPZ短療程方案的療效更高，產生這一差異的原因除了5MRftPZ聯合用藥時間較長外，其應用利福噴丁和氨基水楊酸異煙肼替換常規的利福平和異煙肼均有效提高了抗結核效果，而此外，國外基于喹諾酮類藥物聯合一線抗結核藥物的短療程方案也取得了與標準6個月方案類似的效果[11，12]。
　　評價抗結核治療是否有效的重要指標之一為治療后痰菌轉陰，研究顯示經過長時間規范治療（>20周）后，痰菌仍未轉陰的患者治療失敗和發生耐藥的幾率顯著高于痰菌轉陰患者。本研究結果可以看出，短療程組的中位轉陰時間為6周，顯著低于標準組的10周和超短程組的8周，顯示出較為明顯的優越性。當前認為早期痰菌轉陰可表示患者體內復發的結核桿菌得到了有效遏制，同時有效降低患者傳染性，有利于結核疫情的控制，與標準方案和超短程方案相比，5MRftPZ通過將利福平和異煙肼更換為抗結核效果更強的利福噴丁和對氨基水楊酸異煙肼并增加莫西沙星，明顯增加了抗結核效果，此外，基于現有一線藥物劑量以及聯合加替沙星和莫西沙星等新型喹諾酮的體內和體外實驗均證實了上述結論[13，14]。
　　治療后復發也是結核防治的重點，主要由于其是造成結核病菌耐藥性升高的重要原因之一[15]，而研究顯示，在許多結核患者肺內的肉芽腫內、膿腫和空洞的小腔隙中存在一定量的Mtb，這些Mtb受上述組織的“保護”，致使全身應用的抗結合藥物無法充分作用，進而出現痰涂片或痰培養轉陰后復發，治療效果和預后較差[16]。本研究通過對患者進行了為期24周的隨訪，結果顯示，標準組、短療程組和超短程組治療后2年內的復發率分別為24.44%、6.67%和22.22%，其中，短療程組的復發風險明顯低于標準組和超短程組，而超短程組和標準組間無明顯差異。這與Jindani等[17]應用利福噴丁與莫西沙星等藥物進行的研究結論較為相似。由于產生復發不同藥物穿透性不同，對于腔隙內Mtb的有效殺滅是預防結核復發的根本措施[18];而利福平和吡嗪酰胺以及莫西沙星盡管能夠滲透到干酪樣病灶，但在肉芽腫內的分布不均，濃度主要集中于肉芽腫外，干酪性中央僅能達到最低濃度的滲透，一些含莫西沙星的臨床試驗中不能縮短治療時間也說明了這一點。而與利福平相比，得益于利福噴丁的高脂溶性，其不僅具有更高的體外殺菌活性[19]，對于腔隙中的Mtb也能夠有效殺滅，并在隱匿性結核的防治中得到了印證[20]。此外，與對氨基水楊酸能夠通過提高異煙肼的吸收效率、延緩降解以提高其血藥水平，有效增強異煙肼的殺菌作用[21]。 　　胃腸反應、肝腎功異常、周圍神經炎和視神經炎都是抗結核治療較為常見的不良反應，而由于抗肺結核治療的周期長、服藥種類多、服藥量大，患者常出現嚴重的不良反應，這不僅引起臟器損傷，還嚴重影響治療進程[22]，并對Mtb耐藥性增加有重要影響。而與標準方案相比，4個月的超短程方案明顯降低了不良反應發生率，而短療程組與標準組無顯著差異，且通過本研究治療期間未出現嚴重的治療不良反應，表明新方案的安全性得以保障。
　　綜上所述，在菌陽復治肺結核治療中應用短療程方案有較高治療依從性;2HRMZ/2MR方案與標準方案療效相當且安全性較好;5MRftPZ方案具有較好的治療肺結核的療效，能夠明顯縮短治療時間并有效降低復發及治療不良反應。
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