2017年貴州省某綜合型醫院細菌耐藥性監測及動態分析
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摘要：目的 分析2017年貴州省某綜合型醫院細菌耐藥情況，并提出抗菌藥物使用的合理性建議，以促進臨床合理、安全的用藥。方法 采用紙片擴散法（KB法）對7697株臨床分離菌株作藥敏實驗，以2017年CLSI標準判斷藥敏試驗結果，采用WHONET 5.6 軟件，進行統計分析，結合我院細菌耐藥結果對我院抗菌藥物應用的合理性做出評價。結果 2017年我院共分離出病原菌7697株，其中革蘭陰性菌4047株（52.58%），革蘭陽性菌為2706株（35.16%）。MRSA的檢出率為36.46%，未發現耐萬古霉素的菌株;腸球菌屬中，屎腸球菌和糞腸球菌均出現對萬古霉素和替考拉寧耐藥的菌株。腸桿菌科中大腸埃希菌對亞胺培南的耐藥率為0.53%，肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥率為15.94%;非發酵菌中銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥率為22.99%，鮑曼不動桿菌對亞胺培南耐藥率為67.31%。結論 目前我院細菌耐藥率不斷攀升，長期進行細菌耐藥監測有助于了解耐藥情況，同時結合藥物特點，為臨床合理用藥提供依據。
關鍵詞：細菌耐藥性監測;抗菌藥物;合理用藥
中圖分類號：R978.1 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.045
文章編號：1006-1959（2019）10-0136-05
Abstract：Objective To analyze the bacterial resistance of a comprehensive hospital in Guizhou Province in 2017， and to propose rationality recommendations for the use of antibiotics to promote rational and safe clinical use. Methods A paper-diffusion method （KB method） was used to test the drug-sensing strains of 7697 clinical isolates. The results of drug susceptibility test were judged by 2017 CLSI standard. The results were analyzed by WHONET 5.6 software， combined with the bacterial resistance results of our hospital. The rationality of the application of antibacterial drugs in the hospital was evaluated. Results In 2017， 7697 strains of pathogens were isolated from our hospital， including 4047 （52.58%） Gram-negative bacteria and 2706 （35.16%） Gram-positive bacteria. The detection rate of MRSA was 36.46%， and no vancomycin-resistant strain was found. In Enterococcus， Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis showed strains resistant to vancomycin and teicoplanin. The resistance rate of Escherichia coli to imipenem in Enterobacteriaceae was 0.53%， and the resistance rate of Klebsiella pneumoniae to imipenem was 15.94%; Pseudomonas aeruginosa in non-fermentative bacteria The resistance rate of imipenem was 22.99%， and the resistance rate of Acinetobacter baumannii to imipenem was 67.31%. Conclusion At present， the bacterial resistance rate in our hospital is constantly rising. Long-term monitoring of bacterial resistance can help to understand the drug resistance， and at the same time， combined with the characteristics of the drug， provide a basis for clinical rational drug use.
Key words：Bacterial resistance monitoring;Antibacterial drugs;Rational use of drugs 隨著抗菌藥物的廣泛使用，細菌耐藥日益嚴重，以耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococci aureus，MRSA）、耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae，CRE）、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（carbapenem resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）等為代表的多重耐藥菌日益增多，細菌耐藥已成為全球范圍的重大公共健康問題[1-3]。為減緩我院耐藥菌株的產生，促進合理使用抗菌藥物，回顧性分析我院2017年度細菌耐藥性監測結果，并對主要細菌培養結果及抗菌藥物的選用進行分析，為臨床用藥提供依據。
1材料與方法
1.1細菌來源 收集2017年1月1日～12月31日從貴州省人民醫院門急診和住院患者的合格血液、痰液、清潔中段尿、創面分泌物、靜脈穿刺管等不同類型標本中分離到的菌株，剔除同一患者同一部位中分離的重復菌株，按照統一方法進行藥物敏感性試驗。
1.2藥敏試驗與質控菌株 采用紙片擴散法（KB法）、儀器MIC法進行藥敏試驗，以大腸埃希菌ATCC25922、金黃色葡萄球菌ATCC25923、銅綠假單胞菌ATCC27853、肺炎鏈球菌ATCC49619、流感嗜血菌ATCC47247為質控菌。
1.3結果判斷與統計分析 抗菌藥物敏感性判定參考CLSI 2017版折點[4]。數據統計分析采用WHONE 5.6軟件。
2結果
2.1標本分布 2017全年共收集7697株細菌，其中59.32%分離自下呼吸道標本，13.47%分離自尿液標本，12.48%分離自傷口膿液，7.46%分離自血液，2.85%分離自胸腹水標本，2.65%分離自各類分泌物標本，0.28%分離自腦脊液標本，其他標本為1.50%。
2.2細菌分布 2017年度我院通過杏林院感監測網絡，監測統計2017年我院細菌耐藥性監測結果顯示，常見細菌共分離7697株（去除重復菌株），革蘭陰性菌4047株（52.58%），革蘭陽性菌為2706株（35.16%）。主要菌株分布見表1。
2.3主要革蘭陰性菌的耐藥情況 主要革蘭陰性菌的耐藥情況分布見表2。
2.3.1腸桿菌科細菌 根據我院2017全年細菌耐藥監測報告，大腸埃希菌對氨芐西林、頭孢噻肟、環丙沙星、氨曲南、阿米卡星、亞胺培南的耐藥率分別是91.63%、65.43%、60.27%、43.14%、1.59%、0.53%。肺炎克雷伯菌對頭孢他啶、頭孢噻肟、環丙沙星、阿米卡星、亞胺培南的耐藥率分別為43.70%、59.17%、29.93%、11.15%、15.94%。
2.3.2 非發酵革蘭陰性桿菌 從藥敏結果來看，我院鮑曼不動桿菌對頭孢他啶、頭孢吡肟、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南、米諾環素的耐藥率分別為71.86%、72.65%，69.45%、72.02%、67.31%、68.17%、1.35%。銅綠假單胞菌對頭孢他啶、左氧氟沙星、亞胺培南、美羅培南耐藥率分別為19.59%、20.91%、22.99%、13.29%。
2.3.3 流感嗜血桿菌 2017年度我院流感嗜血桿菌對氨芐西林、頭孢噻肟、左氧氟沙星的耐藥率分別為65.70%、7.71%、1.56%。
2.4主要革蘭陽性菌的耐藥情況 主要革蘭陽性菌的耐藥分布見表3。
2.4.1葡萄球菌屬 結合長期以來我院細菌耐藥性監測結果，我院檢出的金黃色葡萄球菌對青霉素、紅霉素、克林霉素、復方磺胺甲惡唑、替考拉寧、利奈唑胺的耐藥率分別為99.30%、59.00%、52.56%、17.06%、3.57%、0.69%。未發現對萬古霉素耐藥的菌株。
2.4.2 肺炎鏈球菌 肺炎鏈球菌對青霉素耐藥率為4.08%，對紅霉素耐藥率為98.74%，對環丙沙星的耐藥率為0.76%。未發現糖肽類耐藥的肺炎鏈球菌。
2.4.3 腸球菌屬 2017年度我院腸球菌中，分別有1.12%和3.37%的屎腸球菌對萬古霉素和利奈唑胺耐藥，有1.58%、4.79%的糞腸球菌分別對這2種抗菌藥物耐藥。除利奈唑胺、萬古霉素以外，屎腸球菌其余抗生素耐藥率均高于糞腸球菌。
2.5多重耐藥菌的分布情況 多重耐藥菌的分布情況見表4。2017年度臨床標本多重耐藥菌目標性監測絕對分離株為996株（包括HAI-CAI-定植菌），其中，多重耐藥菌中 CRAB的檢出率最高（60.71%）;VRE 檢出率最低（1.40%）。
3討論
3.1主要革蘭陰性菌的耐藥分析 腸桿菌科細菌在自然界中分布廣范，大多在人體腸道內定植，若長期使用廣譜抗菌藥物或機體免疫力降低都會導致菌群失調而引發感染[5]。腸桿菌科細菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等，是引起醫院感染最常見的病原菌[6]。根據我院2017年細菌耐藥監測報告顯示，大腸埃希菌對常用的青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類的耐藥率都較高，多數接近或超過60%，僅對碳青霉烯類、含酶抑制劑的復方制劑以及阿米卡星敏感性較高，推斷產ESBLs（超廣譜β-內酰胺酶）酶菌株的比例很高，臨床治療該菌感染時需要特別謹慎，在治療時，應減少第三代頭孢菌素和單環β-內酰胺類抗生素的應用，可以顯著降低產ESBLs菌株的出現。最有效的治療方案是選擇碳青霉烯類或者含β-內酰胺酶抑制劑的抗菌藥。我院報告顯示，該菌對哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉維酸的耐藥率低于頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率，提示臨床對于大腸埃希菌，應慎重選擇頭孢哌酮舒巴坦。肺炎克雷伯菌的耐藥情況與大腸埃希菌基本相似，但對碳青霉烯類的耐藥水平較大腸埃希菌高，根據2016年全國細菌耐藥監測數據報告提示，碳青酶烯耐藥的肺炎克雷伯菌近年呈現明顯上升趨勢。 我院2017年數據提示，肺炎克雷伯菌對碳青酶烯的耐藥率均>10%，需要考慮為產KPC酶（碳青霉烯酶）或金屬酶引起，需注意碳青霉烯類藥物的臨床使用指征和療程，同時進一步加強手衛生和床旁隔離，阻止耐藥菌株院內傳播。該菌對阿米卡星耐藥率為11.15%，因此，阿米卡星亦可作為耐藥菌協同治療的選擇藥物。對于產ESBLs或混合產AmpC酶（頭孢菌素酶）的腸桿菌科細菌嚴重感染，可以首選碳青霉烯類藥物或聯合治療方案，使用時需要注意抗菌藥物的PK-PD特征，并結合臨床制定合適的給藥方案，特別是及時評估感染控制情況，避免臨床長期使用。
本年度CRE監測絕對分離株為142株（去除重復菌株），占多重耐藥菌檢出率4.08%。隨著CRE菌株分離的增多，耐碳青霉烯類腸桿菌感染的治療已成為全球非常棘手的難題[8]。CRE其耐藥性與產碳青霉烯酶、整合子、外膜蛋白等相互關聯且存在不同程度的協同作用[9]。針對碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細菌，若考慮為致病菌株，目前可供治療的藥物選擇有替加環素、多粘菌素，其中替加環素聯合治療方案，可以增加抗菌協同效應，進一步減少耐藥菌株篩選的壓力和風險，文獻報道聯合碳青霉烯類治療組的病死率最低[10]。
非發酵菌對很多種抗菌藥物天然耐藥，并且容易在治療過程中產生獲得性耐藥，所以臨床?？紤]聯合治療。從藥敏結果來看，我院鮑曼不動桿菌對包括碳青霉烯類在內的的大多數監測藥物耐藥率超過60.00%，對米諾環素、頭孢哌酮/舒巴坦仍有較好的抗菌活性[11]，為臨床治療提供了一定的選擇空間。特別值得一提的是，鮑曼不動桿菌廣泛分布于醫院環境，易于在住院患者皮膚、結膜、 口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位定植或污染標本產生假陽性結果，治療中應注意分析鑒別，大量廣譜抗生素的應用以及插管等有創操作的應用會大大增加感染風險，應盡早去除可能的感染危險因素，同時，還需積極阻斷傳播途徑，例如強化手衛生、實施接觸隔離等措施，做好感控工作。若出現致病的鮑曼不動桿菌，可根據體外藥敏結果單獨選用頭孢哌酮舒巴坦鈉、碳青霉烯類，或者聯合氨基糖苷類或喹諾酮類;若為MDR或XDR，必要時可考慮采取國外推薦的大劑量舒巴坦聯合米諾環素、氨基糖苷類或碳青霉烯類進行治療或新型的四環素類藥物（如：替加環素）治療。應治療至臨床癥狀消失5～7 d后方可停藥，如為神經系統感染、心內膜炎等則需要更長療程。
銅綠假單胞菌（PA）為條件致病菌，常在患者體內或者醫院環境中定植，感染多繼發于免疫功能低下的患者。本年度MDR-PA絕對分離株144株，其多重耐藥菌檢出率為29.21%，由于該菌存在多種耐藥機制，耐藥形勢十分嚴峻。由MDR-PA引起的下呼吸道感染病死率高，治療困難[12]，對于常見抗菌藥物中3類或3類以上的藥物會出現耐藥。當在下呼吸道感染時第一次呼吸道標本中PA培養陽性時，應結合臨床危險因素進行分析是否為感染致病菌，避免抗菌藥物過度使用。目前針對MDR-PA下呼吸道感染IDSA推薦聯合用藥，包括抗PA的β內酰胺類+氨基糖苷類，或抗PA的β內酰胺類+抗PA喹諾酮類，或抗PA喹諾酮類+氨基糖苷類，亦可采用雙β內酰胺類藥物治療。若考慮三聯方案，可供選擇的抗菌藥物還有磷霉素、阿奇霉素，其中磷霉素抑制細胞壁早期合成的作用機制可有助于協同MDR-PA抗菌治療;阿奇霉素本身并無抗銅綠假單胞菌的作用，但是能破壞MDR-PA的生物被膜，亦有助于協同抗菌治療。而對碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，國外推薦在上述聯合的基礎上再加用多粘菌素。
流感嗜血桿菌為呼吸道感染常見致病菌，存在季節性因素，冬春季節高發。從藥敏試驗結果分析，該菌除對氨芐西林、磺胺、四環素耐藥率較高以外，其余抗菌藥物均有較滿意的敏感性，臨床在治療時可以經驗性選擇二、三代頭孢、廣譜青霉素、喹諾酮類等藥物，而高耐藥率的氨芐西林和磺胺類藥物應避免選擇使用。需特別指出的是，流感嗜血桿菌為苛養菌，檢出后臨床意義較大，特別是對于兒童，由于痰培養標本基本來自氣道吸引物，培養結果較成人更具有臨床意義。因此藥敏報告解讀及細菌耐藥情況對于指導抗菌藥物選擇和使用至關重要。當呼吸道標本培養出流感嗜血桿菌時，應將該菌區別于其他腸桿菌科的革蘭陰性菌，以藥敏報告和細菌耐藥報告用藥，可以首先考慮選擇二代頭孢菌素治療，這也符合臨床微生物治療指南的方案推薦。
3.2主要革蘭陽性菌的耐藥分析 金黃色葡萄球菌廣泛存在于醫院環境和人體的皮膚、腸道等處，當機體抵抗力低下時，其可從破損的皮膚和黏膜處侵入人體導致感染，是引起社區和醫院獲得性感染的常見病原菌[13，14]。本年度我院MRSA目標性監測絕對分離株為311株（去除重復菌株），占多重耐藥菌檢出率36.46%，在治療上應該結合患者的臨床癥狀綜合判斷是否為感染致病菌株，排除標本污染或定植可能后再根據藥敏結果選擇萬古霉素、利奈唑胺等藥物。目前對于MRSA，萬古霉素的敏感性很好，是治療MRSA最后一道防線[15]，臨床治療中需要加強對于萬古霉素的保護，同時為保證患者治療的安全、經濟，當患者感染癥狀控制及實驗室檢查轉陰后應積極降階梯治療或停藥。
2017年統計的VRE（耐萬古霉素的腸球菌）的檢出數為8株，需引起臨床高度關注。VRE可在腸道內定植，這種定植可不引起臨床癥狀，但可持續存在相當長的時期。所以當檢測結果為VRE陽性時，臨床應根據患者臨床癥狀排除定植或污染可能，切勿盲目地使用高級抗生素。如確診為VRE感染，可根據藥敏結果選用氨芐西林、磷霉素（僅用于泌尿道感染）、萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、氨基糖苷類（僅用于對高濃度慶大霉素敏感時）等藥物或以上藥物的合理聯用。
4結論
多重耐藥菌多發生在重癥監護病房，由于重癥監護病房集中了全院各科室的危重患者，多伴有嚴重的基礎疾病，加之廣譜抗菌藥物和糖皮質激素等免疫抑制藥物的廣泛使用，以及各種侵入性操作的廣泛開展，造成了ICU患者耐藥菌感染發生率高。臨床感染病原菌在長期的廣譜抗生素暴露下，耐藥菌株被逐漸篩選出來，使得重癥監護病房成為多重耐藥菌株在醫療機構中的主要生存環境 ，因此各重癥監護病房是醫院感染管理和控制的重點區域，應不斷加強臨床醫療人員手衛生，避免交叉感染，防止人為導致耐藥菌的蔓延。 通過對我院2017年全年細菌耐藥情況的統計分析，同時結合目前我國細菌耐藥監測情況反饋，細菌耐藥率正不斷攀升，給臨床診療帶來了很棘手的難題。對此，在日常工作中，醫師應嚴格掌握抗生素應用指征、盡早實施目標性治療、正確解讀臨床微生物檢查結果，臨床藥師也會定期對我院耐藥情況進行分析后，結合藥物PK/PD特點，給各個科室選擇更佳合適的抗菌藥物的建議，規范預防用藥。同時應注意細菌耐藥不代表重癥感染，重癥感染也并非都需要覆蓋耐藥菌，制定抗菌藥物要權衡利弊、嚴謹慎重，保證抗菌藥物的合理使用。
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收稿日期：2019-1-30;修回日期：2019-2-12
編輯/楊倩
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