采用機器學習方法建立Ⅰ類切口手術患者使用抗菌藥物合理性的評價模型

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　　摘 要 目的：建立Ⅰ類切口手術患者使用抗菌藥物合理性的評價模型，為臨床藥師進行處方點評提供依據。方法：以某院2017年1月1日-2017年12月31日住院的432例Ⅰ類切口手術患者作為研究對象，提取患者年齡、院內感染、使用抗菌藥物的種類數等多項診療信息；結合臨床藥師對患者預防及治療使用抗菌藥物合理性的點評結果，以抗菌藥物類別（預防或治療使用）為因變量、患者診療信息為自變量，分別利用機器學習方法中的非條件Logistic回歸法和支持向量機法，將藥師點評結果轉化為機器學習模型可識別的客觀指標，建立Ⅰ類切口手術患者使用抗菌藥物合理性的分類判別模型，并以靈敏度、特異度、約登指數等為指標，另采用61例Ⅰ類切口手術患者樣本對建立的模型進行驗證；收集使用模型前（人工點評，2017年1-12月）、后（2018年1-10月）Ⅰ類切口手術患者使用抗菌藥物處方合理性點評情況，對模型效果進行應用評價。結果：以非條件Logistic回歸法建立的模型的靈敏度為65.63%、特異度為75.00%、約登指數為40.63%；以支持向量機法建立的模型主要參數gamma為0.01、cost為10，其靈敏度為92.19%、特異度為87.50%、約登指數為79.69%，支持向量機法建立的模型優于非條件Logistic回歸法；對采用支持向量機法建立的模型進行驗證，結果靈敏度為100%、特異度為88.57%、約登指數為88.57%；與使用模型前比較，使用模型后處方點評比例由69.44%升高到100%，抗菌藥物預防使用率由23.84%下降到16.43%，品種選用合理率由37.86%升高到54.39%，使用療程由5.01 d縮短到3.26 d。結論：應用機器學習方法中的支持向量機法建立Ⅰ類切口手術患者使用抗菌藥物的評價模型，可實現處方點評全覆蓋，提高Ⅰ類切口手術患者使用抗菌藥物的合理水平，同時為藥師的處方點評工作提供了新思路。
　　關鍵詞 機器學習方法；非條件Logistic回歸法；支持向量機法；評價模型；Ⅰ類切口手術患者；抗菌藥物；處方點評；合理用藥
　　Establishment of Antibiotics Use Rationality Evaluation Model in Patients Underwent Type Ⅰ Incision Surgery by Means of Machine Learning Method
　　ZHU Liqiang1，WANG Yonggan2，LI Weihua2，SU Qingjun2，BAI Guihua2，SHI Deguang2，CUI Lihua3（1.Dept. of Quality Management， No. 322 Hospital of PLA， Shanxi Datong 037006， China；2.Dept. of Pharmacy， No. 322 Hospital of PLA， Shanxi Datong 037006， China；3.Outpatient Department， No. 256 Hospital of PLA， Hebei Zhengding 050800， China）
　　ABSTRACT OBJECTIVE： To establish antibiotics use rationality evaluation model in type Ⅰ incision surgery patients， and to provide reference for prescription review of clinical pharmacists. METHODS： Totally 432 inpatients underwent type Ⅰ surgical incision in a hospital from Jan. 1st- Dec. 31st， 2017 were selected as the research objects. The information of diagnosis and treatment including age， nosocomial infection， the number of kinds of antibiotics used were extracted. Based on the results of clinical pharmacists’ comments on the antibiotics use rationality in patients’ prevention and treatment， non-conditional Logistic regression and support vector machine （SVM） in machine learning method were used to convert clinical pharmacists’ comments into objective index that can be recognized by the machine learning model， using categories of antibiotics （preventive or therapeutic use） as dependent variables and the patient’s diagnosis and treatment information as independent variables. Classification and identification model was established for antibiotics use rationality in type Ⅰ incision surgery patients. Using sensitivity， specificity and Youden index as indexes， established mode was validated on the other 61 samples of type Ⅰ incision surgery patients. The rationality of antibiotics prescriptions in type Ⅰ incision surgery patients before （by manual review， Jan.-Dec. 2017） and after （Jan.-Oct. 2018） using the model were collected， and the effects of the model were evaluated. RESULTS： The sensitivity， specificity and Youden index of non-conditional Logistic regression model were 65.63%， 75.00% and 40.63%， respectively. Main parameters of the model established by SVM included gamma 0.01， cost 10， sensitivity 92.19%， specificity 87.50%， Youden index 79.69%. The model established by SVM was better than non-conditional Logistic regression. SVM was used to validate established mode， and sensitivity， specificity and Youden index were 100%， 88.57% and 88.57%， respectively. Compared with before using the model， the evaluation ratio increased from 69.44% to 100%， the rate of prophylactic use of antibiotics decreased from 23.84% to 16.43%， the rate of rational drug type selection increased from 37.86% to 54.39%， and treatment course shortened from 5.01 days to 3.26 days after using the model. CONCLUSIONS： Established antibiotics use rationality evaluation model in typeⅠincision surgery patients by SVM in machine learning method fully covers all the patients， promotes rational use of antibiotics in typeⅠincision surgery patients， and provides a new idea for pharmacist prescription comment. 　　KEYWORDS Machine learning method； Non-conditional Logistic regression； Support vector machine； Evaluation model； TypeⅠincision surgery patients； Antibiotics； Prescription evaluation； Rational drug use
　　當前，Ⅰ類切口手術患者使用抗菌藥物的合理性已成為各個醫療機構關注的重點，正確使用抗菌藥物可降低感染的發生率，不合理使用則容易產生耐藥，引發二重感染及藥物不良反應，影響患者健康，加重患者的經濟負擔[1]，如何提高手術患者抗菌藥物的合理使用水平是亟待解決的問題，而藥師對合理用藥的點評工作可在其中發揮關鍵作用。
　　但目前，在國內很多中小醫院，臨床藥師人數普遍不足，還需承擔很多臨床合理用藥服務之外的日常工作，且因缺乏有效的信息工具，大多藥師采用查閱病歷點評的方式評價Ⅰ類切口手術患者使用抗菌藥物的合理性。同時，臨床藥師水平參差不齊，點評時很難做到統一標準，且由于實踐經驗與醫院信息系統未能有效地結合起來，不僅使點評工作耗時、耗力，工作量巨大，而且工作也很難達到及時、準確的要求，監督作用并不理想。盡管很多醫院會定期根據自己單位的實際情況隨機抽取病歷進行點評，但也只能覆蓋一部分樣本，抽樣的科學性也值得商榷，整體代表性不足[2-3]。目前，已有合理用藥軟件在嵌入藥品說明書和臨床用藥指南后，對藥物使用的合理性進行系統審核，由此提高臨床藥師的工作效率和臨床合理用藥水平，但也存在藥物信息更新滯后、智能化程度偏低的不足，且這些智能化系統具有只單獨從藥品內容方面判斷使用合理性，未能綜合考慮患者的臨床特征等不足，在綜合分析用藥是否合理方面還存在一定局限，不能做出更符合臨床實際的判斷結果[4-7]。
　　機器學習是人工智能（AI）的一個分支，其通過對訓練數據的學習獲得對新數據的識別和預測能力，目前在臨床診斷和基礎科學研究中廣泛應用[8-10]。雖有研究使用機器學習方法對醫院合理用藥進行分析[11-12]，但目前尚未見到機器學習方法在Ⅰ類切口手術抗菌藥物使用分析中的文獻報道。在機器學習方法中，非條件Logistic回歸和支持向量機都是常用的方法，通過分析臨床藥師對Ⅰ類切口手術使用抗菌藥物的點評意見，將點評意見轉化為機器學習模型可識別的客觀指標，應用機器學習方法建立Ⅰ類切口手術合理使用抗菌藥物的分類模型，對Ⅰ類切口手術患者的抗菌藥使用情況進行判定，不但可做到對手術患者用藥點評的全覆蓋，解決隨機抽樣點評代表性不足的問題，而且可顯著提高臨床藥師的工作效率，使其將工作重點放在合理用藥的專業綜合評價上，更利于提高手術患者抗菌藥物使用的合理性。在本文中，筆者利用某院2017年全年Ⅰ類切口手術抗菌藥物的使用數據建立分類模型，并利用2018年1-10月數據進行外部驗證，為機器學習方法在處方點評中的應用提供參考。
　　1 資料與方法
　　1.1 資料來源
　　以2017年在某院住院的432例Ⅰ類切口手術患者作為研究對象，提取患者以下信息：患者的ID號、住院次數、住院科室、性別、年齡、入院時間、出院時間、住院日、入院病情（危重、一般）、危重天數、入院診斷個數、出院診斷個數、院內感染、是否存在外傷、出血量、治療結果、血常規結果（白細胞和中性粒細胞計數及百分比結果）、體溫（術前最后一次體溫）、藥費、總費用、藥占比、麻醉方式、手術醫師、手術名稱、手術等級、術前住院時間、手術開始時間、手術結束時間、手術時長、使用抗菌藥物名稱、抗菌藥物種類數、抗菌藥物類別、抗菌藥物等級（按使用最高等級品種計）、抗菌藥物使用療程、開始使用抗菌藥物時間、入院與開始使用抗菌藥物時間間隔、抗菌藥物開始使用時間與手術時間間隔、抗菌藥物費用、日均抗菌藥物費用等指標。因該院眼科主要開展白內障和準分子激光手術，基本以局部用藥為主，比較規范，故本研究未納入眼科Ⅰ類切口手術數據。
　　1.2 數據標準化
　　化學藥名稱統一修改為藥品通用名稱，使用標準化后的數據進行分析?？咕幬锸褂煤侠硇栽u價由兩名資深臨床藥師根據《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》[13]進行，標準包括，（1）給藥情況：手術部位無污染，一般不需預防用抗菌藥物，除外以下情況：手術范圍大、手術時間長、污染機會增加； 手術涉及重要臟器如頭顱、心臟等；異物植入手術； 存在感染高危因素如高齡、患有糖尿病、免疫功能低下（特別是接受器官移植）、營養不良等。（2）給藥時機：靜脈輸注應在皮膚、黏膜切開前0.5～1 h 內或麻醉開始時給藥。（3）預防用藥維持時間：手術時間較短（<2 h）的清潔手術于術前給藥1 次即可； 如手術時間≥3 h 或超過藥物半衰期2 倍以上，或成人出血量超過1 500 mL，術中應追加1 次。清潔手術預防用藥時間不超過24 h，心臟手術可視情況延長至48 h。評價時取兩名臨床藥師意見一致后的結果，如意見不一致，由臨床藥學室3名臨床藥師討論后決定。根據Ⅰ類切口手術患者使用抗菌藥物的具體情況，將患者分為以下5種類型：（1）預防使用品種及療程不合理；（2）治療性使用（包括合理和不合理情況）；（3）品種選用得當（使用指南推薦的注射用頭孢唑啉鈉和注射用頭孢呋欣鈉），但療程過長；（4）合理預防性使用；（5）未使用抗菌藥物。上述的（3）～（5）類可根據《抗菌藥物臨床應用指導原則》通過數據篩選相關指標直接確定，不需建立模型分類，故本文只采用模型對預防使用品種及療程不合理和治療性使用兩種情況，即上述（1）（2）類進行分類。
　　1.3 指標確定
　　全面分析臨床藥師對所有Ⅰ類切口手術患者使用抗菌藥物的點評意見，使用抗菌藥物的原因多為患者年齡大、入院時存在外傷、合并多種疾病、病情危重、血常規檢查結果異常。除此之外，通過查閱文獻和臨床藥師討論，納入其他可能對抗菌藥物使用類型有影響的因素。因體溫高導致使用抗菌藥物的患者只有2人，故體溫項沒有納入研究。預防和治療使用抗菌藥物的品種多有重疊，所以抗菌藥物種類未納入研究。 　　綜上分析，最終納入分析的指標為：年齡、住院日、入院病情（危重、一般）、危重天數、出院診斷個數、院內感染、是否損傷（是否有外部損傷）、是否輸血、血常規結果（白細胞和中性粒細胞計數及百分比）、藥費、總費用、藥占比、麻醉方式、術前住院時間、手術時長、抗菌藥物種類數、抗菌藥物使用療程、入院與開始使用抗菌藥物時間間隔、抗菌藥物開始使用時間與手術時間間隔、抗菌藥物費用、日均抗菌藥物費用等指標。
　　1.4 分析及統計學方法
　　患者診療信息中的符合正態分布的計量資料使用獨立樣本t檢驗分析，不符合正態分布的資料采用非參數統計中的Mann-Whitney U檢驗；計數資料使用χ2檢驗。以使用抗菌藥物類別（預防或治療使用）為因變量、患者診療信息為自變量，應用非條件Logistic逐步回歸（stats中的glm函數）和支持向量機（e1071包）在R軟件中建立分類模型，非條件Logistic逐步回歸采用似然比檢驗衡量模型擬合效果；支持向量機核函數分別采用線性核函數（linear）、多項式核函數（polynomial）、高斯核函數（radial basis）和神經網絡核函數（sigmoid）對原始特征進行變換，使用tuing函數確定gamma和cost最優參數取值，通過回代驗證和外部數據（2018年1-10月數據）驗證，得到判別指標。根據非條件Logistic逐步回歸和支持向量機模型預測的分類結果和真實分類，以靈敏度作為縱坐標、1-特異度作為橫坐標，繪制 ROC曲線（靈敏度是模型判斷為預防使用抗菌藥物的患者數占臨床藥師判斷的預防使用患者數的比例，特異度是模型判斷為治療使用抗菌藥物的患者數占臨床藥師判斷的治療使用患者數的比例）。約登指數又稱正確率，計算公式為靈敏度+特異度-1，該值可反映模型的正確分類能力。通過比較曲線下面積（AUC）評價兩模型的預測能力[14]。
　　在R語言中利用ROCR包繪制ROC曲線（Receiver operating characteristic curve），根據AUC判定分類效果：0.5～0.7，診斷力較低；0.7～0.9，診斷力中等；0.9～1.0，診斷力最高。在MedCalc軟件中，根據AUC、面積的方差和面積間的協方差，通過計算Z統計量，比較非條件Logistic回歸和支持向量機模型對Ⅰ類切口手術患者抗菌藥物使用分類結果的ROC AUC。Z值服從或近似服從標準正態分布，A1、A2為兩診斷試驗的ROC AUC，Var（A1）、Var（A2）為兩個AUC的方差，Cov（A1、A2）為兩個AUC的協方差。Z值的計算公式如下：
　　2 結果
　　2.1 患者一般資料
　　在432例Ⅰ類切口手術患者中，男性306例、占70.83%，女性126例、占29.17%；年齡最小5歲，最大92歲，平均（52±18）歲。平均住院天數 14.17 d[中位數（M）為12.53 d，四分位數間距（IQR）為9.92 d] ，住院天數最長的一例為120 d。平均住院費用39 514元（M為27 850元，IQR為39 587元），住院費最低的一例為1 705元、最高的一例為377 541元。
　　使用抗菌藥物的有191人，抗菌藥物使用率為44.21%。臨床藥師判定抗菌藥物分類使用情況如下：（1）預防使用品種及療程不合理64人，占比為14.81%；（2）治療性使用88人，占比為20.37%；（3）品種選用得當，但療程過長19人，占比為4.40%；（4）合理預防使用20人，占比為4.63%；（5）未使用抗菌藥物241人，占比為55.79%。
　　2.2 預防與治療使用抗菌藥物患者特征
　　以64例預防性使用抗菌藥物不合理的患者作為預防使用組，88例治療性使用抗菌藥物的患者作為治療使用組。結果，兩組患者年齡、抗菌藥物使用療程、抗菌藥物費用、藥費、總費用、藥占比、入院病情、出院診斷個數、麻醉方式、抗菌藥物種類數、入院與開始使用抗菌藥物時間間隔和術前住院時間、血常規結果等指標差異具有統計學意義（P<0.05），詳見表1。
　　2.3 模型結果
　　2.3.1 非條件Logistic回歸 回歸結果顯示，住院次數、住院日、入院病情、是否損傷、出院診斷個數、麻醉方式和血常規結果等變量可納入模型中。根據模型和臨床藥師對患者的分類結果評價模型診斷效能，靈敏度（真陽性率）：42/64×100%=65.63%，特異度（真陰性率）：66/88×100%=75.00%，約登指數（靈敏度+特異度-1）=40.63%，見表2。
　　為實現因變量的期望與自變量的非線性擬合，Logistic回歸對0-1因變量的期望做Logit變換（連接函數），即預防與治療概率比值[P/（1-P）]取對數，經過轉換，然后與自變量做線性回歸，參數估計采用極大似然估計，顯著性檢驗采用似然比檢驗。模型：Logit（P）=ln[P/（1-P）][P是因變量取1（預防使用抗菌藥物）的概率，在0-1變量情形下，這個概率等于因變量的期望值]，Logit（P）=2.974-0.994×住院次數+0.109×住院日-3.302×入院病情-1.177×是否損傷-0.819×出院診斷個數-0.892×麻醉方式-0.075×抗菌藥物使用療程+1.323×血常規結果。對模型進行似然比檢驗，似然比統計量無統計學意義（χ2=2.523，P=0.285）。
　　2.3.2 支持向量機 以患者使用抗菌藥物的類別作為自變量，以患者特征作為自變量，使用R軟件中的e1071包進行分類，分別實驗線性核函數、多項式核函數、高斯核函數、神經網絡核函數對Ⅰ類切口手術患者預防使用抗菌藥物原始特征進行變化，提高原始特征維度，解決線性不可分問題。結果發現，核函數采用高斯核函數，此條件下分類效果最好（靈敏度、特異度、約登指數和ROC AUC均最優），應用tuing函數確定支持向量機的最優參數為gamma=0.01，cost=10。模型靈敏度：59/64×100%=92.19%，特異度：77/88×100%=87.50%，約登指數：79.69%，見表3。 　　2.3.3 模型分類能力比較 將非條件Logistic回歸模型和支持向量機模型的分類結果輸入到R軟件中的pROC包中，得到兩模型的AUC分別為0.703[95%CI（0.617，0.789）]和0.898[95%CI（0.843，0.954）]。通過Z檢驗比較兩個模型的ROC AUC以評價模型診斷效能，Z= -3.739，P=0.000 2，表明差異有統計學意義。其中，支持向量機分類效果優于非條件Logistic回歸模型（AUC=0.898>0.703）。在評價手術切口抗菌藥物使用時，應優先考慮使用支持向量機模型進行分類，其分類效果更好。
　　以2018年1-10月該院61例患者預防和治療使用抗菌藥物的Ⅰ類切口手術患者的數據，對建立的支持向量機模型的分類效果進行外部數據驗證，參數取值為gamma=0.01，cost=10，結果見表4。
　　由表4可見，靈敏度26/26×100%=100%，特異度31/35×100%=88.57%，約登指數88.57%，表明分類效果較好。
　　2.3.4 應用該模型前后相關指標的變化情況 2018年1月16日起，該院使用分類模型對Ⅰ類切口手術使用抗菌藥物情況進行點評，通過對比2018年1-10月（應用后）與2017年全年數據（應用前），總點評比例由2017年平均值69.44%提高到100%（全部點評），實現了點評全覆蓋；模型可在短時間內（僅需準備好Ⅰ類切口手術使用抗菌藥物數據，輸入到R語言中模型中很快會得出結果，大概2 s左右）對Ⅰ類切口手術使用抗菌藥物進行點評，減輕了藥師的工作壓力，真正可將藥師更多的時間用于臨床。同時，應用模型進行點評后，抗菌藥物預防使用率由23.84%下降到16.43%，品種選用合理率由37.86%提高到54.39%，療程由5.01 d縮短到3.26 d。 2017年1-12月Ⅰ類切口手術臺次及點評比例見表5；應用模型前、后Ⅰ類切口手術患者使用抗菌藥物相關指標變化見表6。
　　3 討論
　　目前，國內臨床藥師缺口較大，中小醫院普遍面臨臨床藥師人數不足的問題，Ⅰ類切口手術使用抗菌藥物情況點評只能采用隨機抽取部分病歷逐份查閱病歷方法進行[15-16]，不僅耗時、耗力，得出的結論也不能反映醫院合理用藥的總體情況。使用機器學習方法建立的分類模型對Ⅰ類切口抗菌藥物合理使用進行判斷，具有效率高和覆蓋面全等特點。2018年1月樣本醫院開始試用模型輔助臨床藥師進行點評后，起到了比較好的效果，原因為建立的模型可快速對Ⅰ類切口抗菌藥物合理性進行判斷，臨床藥師僅需對危險因素較高的病例進行審查和填寫專家意見即可，使臨床藥師的工作重點放在臨床藥學服務上，使其有更多的時間對科室用藥進行指導，在對科室情況進行充分了解的基礎上，做到工作更有針對性。當然，建立的模型只是一種輔助點評手段，重點還是在臨床藥師的針對性干預上。
　　采用支持向量機法處理數據時，對樣本類型無要求，特別適合非線性、小樣本、高維數據，且其建立模型時只與樣本數量有關，計算復雜性不隨數據的維數增加而增加，能有效處理高維復雜資料，與Logistic回歸模型比較，在醫學分類模型建模中表現出一定優勢[17]。本研究結果表明，采用該法時以高斯核函數的效果較好，使用tuning函數對參數選擇，當gamma=0.01、cost=10時，支持向量機法得到的分類效果最佳，說明支持向量機法對Ⅰ類切口手術使用抗菌藥物合理性預測有效。
　　因各醫療機構Ⅰ類切口手術使用抗菌藥物的情況有所不同，所以在使用模型對使用抗菌藥物的類別進行判斷之前，首先要對本單位Ⅰ類切口手術使用抗菌藥物情況進行詳細分析，根據分析結果納入相關指標，也就是需要將臨床藥師的點評意見轉化為機器學習模型能學習指標這一過程。如今后抗菌藥物的使用特征發生了變化，也應及時對模型進行調整，以保證模型的預測精度。
　　臨床藥師掌握的數據挖掘方法有限，將經驗轉變為知識規律存在一定困難，因此需要數據分析師的深入參與，將臨床藥師的工作經驗轉變為能被機器識別的模型，實現臨床藥師、機器學習模型與醫院信息系統有機結合，逐步將事后點評轉變為事前預防或事中管理，充分發揮藥師的作用。年輕的臨床藥師也可以通過此模型學習處方點評的相關知識，快速成長。同時，以本法為例的數據挖掘方法也為藥師對抗菌藥物進行處方點評提供了新思路[18-19]。
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