中藥復方對骨性關節炎干預機制的研究進展

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　　【摘要】目的：對近年來中藥復方治療骨性關節炎干預機制的文獻進行歸納分析。方法：通過對中國知網、維普、萬方和國外的PubMed數據庫進行檢索，對近年來有關中藥復方對骨性關節炎干預機制的文獻進行查閱。結果：發現中藥復方主要從細胞因子水平、信號通路水平、基因表達水平等方面對骨性關節炎起到調控作用。結論：西醫對骨性關節炎的基礎實驗研究和藥理研究，不斷證實了復雜的細胞因子-信號通路-基因表達軸的存在，長期西藥維持治療骨性關節炎逐漸暴露出明顯毒副作用，患者難以耐受，然而中藥復方在中醫基礎理論指導下，通過整體觀念和辨證論治的思路進行多組分、多靶點、多環節、多途徑的個體化治療與細胞因子-信號通路-基因表達軸的復雜性不謀而合，表現出中藥復方通過增效和減毒的辨證配伍在治療骨性關節炎有著不可比擬的優勢。
　　【關鍵詞】中藥復方;骨性關節炎;細胞因子;信號通路;基因表達
　　【中圖分類號】R274.9【文獻標志碼】A【文章編號】1007-8517（20 `19）1-0075-05
　　AbstractObectivesLiteratureabouttheinterventionofChineseherbalcompoundinthetreatmentofosteoarthritisinrecentyearshasbeensummarizedandanalyzedinthispaper.MethodsBysearchingthethreemajordomesticdatabase：CNKI，CQVIF，WanfangandforeignPubmeddatabase，theliteratureontheinterventionmechanismofChineseherbalcompoundinosteoarthritisinrecentyearshasbeenreviewed.TheresultsshowthattheinterventionmechanismofChineseherbalcompoundinosteoarthritismainlyreferstoitsregulationofcytokinelevel，signalpathwaylevelandgeneexpressionlevel.ConclusionBasicexperimentalresearchandpharmacologicalstudyofosteoarthritisinwesternmedicinehasalsocontinuouslyconfirmedthepresenceofcomplexcytokines-signalingpathway-geneexpressionaxis.Long-termtreatmentofosteoarthritisbywesternmedicinehasgraduallyexposeditsobvioustoxicsideeffectswhichpatientshavedifficultiesintolerating.However，guidedbythebasictheoriesoftraditionalChinesemedicine，Chineseherbalcompoundprovidesmulticomponet，multipletargets，multiplelinksandmultiplewaysofindividualizedtreatmentthroughtheconceptofholismandthethinkingofsyndromedifferentiation，whichcoincideswiththecomplexityofcytokines-signalingpathway-geneexpressionaxisonthispoint.ThedialecticalcompatibilityofChineseherbalcompoundthroughsynergisticeffectandattenuationisanincomparableadvantageinthetreatmentofosteoarthritis.
　　Keywords：ChineseHerbalCompound;Osteoarthritis;Cytokines;SignalingPathway;GeneExpression
　　骨性關節炎（osteoarthritis，OA）是骨科臨床疾病中以中老年人可動關節軟骨退行改變及繼發骨質增生為特征的慢性進行性關節疾病，臨床以關節疼痛、畸形和活動受限為主要癥狀，其中60歲以上人群中OA患病率達50%，致殘率可達53%[1]，其中以膝關節受累最為常見，Tang等[2]流行病調查膝骨關節炎人群患病率在國內分布不同，東北、西北、北部、東部、中南、西南地區分別為7.0%、10.8%、5.4%、5.5%、7.8%和13.7%。過去OA被認為是人類衰老過程中不可逆的關節退化現象，隨現代醫學證實OA是與一系列復雜因素相關，主要涉及細胞因子表達水平的過度、細胞信號通路的異常傳導、基因蛋白的表達紊亂，由多種誘發因素觸發，除年齡、性別、職業、文化教育程度，還涉及體質、衰老、炎癥、肥胖、遺傳、過度運動損傷等因素相互影響[3-4]，但OA的病因及發病機制均未明確。OA主要病理變化是關節軟骨、軟骨下骨、滑膜、關節囊、關節液、韌帶及周圍肌肉其他組織，持續炎癥損傷、組織結構漸進增生改變及骨質破壞、整體參與且非常復雜的病理演變過程[5]。OA治療早期目標僅限于有效緩解關節疼痛，恢復功能，提升生活質量，延緩病情。OA晚期的手術干預、關節置換不可避免，面對人口老齡化，OA患病率逐年上升，對OA治療研究越發迫切[6]，目前能夠找到一種有效延緩OA疾病進程和改善其病情，對OA患者來說是極具潛力的治療策略[7]。近年在OA治療領域，中藥復方對OA的治療效果得到了患者的肯定和實驗研究的佐證，它能夠有效緩解癥狀，改善證候表現，延緩疾病進程，有著不可替代的臨證價值[8-10]。因此，現將中藥復方對OA治療，從細胞因子水平調控、細胞信號通路水平調控、基因表達水平調控3個方面進行綜述。 　　1對細胞因子的水平調控
　　OA的軟骨細胞、關節液滑膜組織和血清中存在多種細胞因子，包括細胞炎癥因子白細胞介素-1，6，7，17（IL-1，6，7，17）、抑制細胞炎癥因子白細胞介素-4，10，11（IL-4，10，11）等，合成代謝因子如轉化生長因子-β（TGF-β）、骨形態發生蛋白（BMP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），其他一氧化氮（NO）、誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）、基質金屬蛋白酶-1，3，7，13（MMP-1，3，7，13）和金屬蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）等，這些細胞因子在OA發展各個環節相互作用，共同促進和抑制炎癥的發展[11]。其中IL-1β和TNF-α已經被實驗證明在OA中發揮重要致炎作用，而有些細胞因子作用尚未明確[12-13]，中藥復方通過降低細胞炎癥因子和升高抑制細胞炎癥因子來實現對OA的調控。潘賢峰等[14]發現補腎活血方治療8周后、12周后，降低改良Hulth建立膝關節炎兔關節液中IL-6和MMP-13。王桂芳等[15]研究蟻龍通痹湯組和鹽酸氨基葡萄糖膠囊組均能降低兔骨關節炎關節液中IL-1β、TNF-α和MMP-1表達，提高組織TIMP-1表達，在動物最大負荷和彈性模量和滑膜細胞病理形態觀察中，蟻龍通痹湯組優于鹽酸氨基葡萄糖膠囊組。鄭業虎[16]臨床發現膝骨關節炎患者，獨活寄生丸聯合塞來昔布觀察組與塞來昔布對照組治療后血清中IL-1、IL-6、白介素-8（IL-8）和血管內皮指標內皮素-1（ET-1）、關節壓痛和靜息痛指數明顯降低，而血管內皮NO升高，觀察組較對照組總有效率升高。劉繼平等[17]發現蠲痹膠囊醇提組和水煎組，均降低大鼠骨關節炎的軟骨細胞TNF-α和IL-1β以及關節液和血清中環氧化酶-2（COX-2）、NO、iNOS含量，組間無顯著性差異。丁曉明等[18]臨床觀察四妙散試驗組治療寒濕痹阻證的膝骨關節炎，治療后兩組關節液TNF-α、IL-7、MMP-3比治療前顯著性降低，試驗組TNF-α、IL-7、MMP-3的表達低于對照組，患者癥狀明顯改善。趙樂等[19]在黃芪桂枝五物湯試驗研究鼠陽虛寒凝型OA發現，治療后血清中IL-4、C-反應蛋白（CRP）、低氧誘導因子-1α（HIF-1α）和滑膜中iNOS含量降低，升高滑膜TGF-β、II型膠原和CD4+/CD8+表達，通過控制炎癥反應，保護軟骨細胞、膠原蛋白和蛋白多糖的合成，延緩OA病理進程。張靜等[20]用腰痛寧膠囊治療腰椎骨性關節炎發現，患者血清IL-1β治療后明顯下降，而TGF-β升高，治療后有統計學意義。潘建科等[21]在膠原酶誘導的大鼠膝骨關節炎發現，龍鱉膠囊低、中、高劑量組在4周治療后較造模組血清IL-1β、IL-6均顯著降低和IL-10明顯升高，與造模組有顯著差異。
　　2對信號通路水平的調控
　　OA由一系列復雜因素引起，并不僅受單一細胞信號傳導通路調節，而是在各種細胞因子作用下不同信號通路共同調節，目前證實OA發生和Wnt/β-catenin、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NF-κB信號通路有關聯[22-24]。中藥復方是通過干預信號通路某些靶點來治療和調控OA病程。宋朋飛等[25]發現補腎活血方組滑膜細胞的β-catenin、下游基因CyclinD1和MMP-7表達顯著下降，而采用糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）選擇性抑制劑SB-216763干預組的β-catenin、CyclinD1和MMP-7表達明顯上升，由此提出補腎活血方可能通過Wnt/β-catenin調控來控制OA。詹宏剛等[26]對膝骨關節炎患者予以獨活寄生湯，治療后Wnt5a、β-catenin、BMP-2mRNA表達下降明顯，其抑制Wnt/β-catenin信號通路下游基因BMP-2mRNA，從而保護患者關節軟骨達到緩解疼痛。還有學者[27-28]發現，獨活寄生湯可能通過抑制凋亡因子B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）上調和下調促進凋亡因子Bax的表達，對線粒體凋亡通路和大鼠關節軟骨細胞凋亡進行抑制，同時Caspase-3，9前體裂解可能和獨活寄生湯減少細胞色素C的釋放有關聯。談冰等[29]臨床發現新風膠囊治療組抑制NF-κB信號通路，下調IL-1、TNF-α、P50、P65、CRP、TAK1表達和上調IL-10，從而降低異常炎癥反應和緩解患者癥狀。袁普衛等[30]在豚鼠膝骨關節炎發現蠲痹膠囊組和鹽酸氨基葡萄糖組TO11樣受體4（TLR4）、NF-κBp65和TNF-α表達下降，兩組均可緩解豚鼠膝骨關節炎的關節軟骨退化，蠲痹膠囊組更具優勢，通過抑制NF-κB信號通路來降低TNF-α含量減輕膝骨關節炎的炎癥反應。林飛太等[31]用獨活寄生湯含藥血清干預兔退變軟骨細胞發現，含藥血清組Caveolin-1、p-p38、IL-1β、MMP-3、MMP-13和TNF-α均降低，對p38MAPK信號通路的抑制從而抑制軟骨細胞凋亡。高潤成等[32]用麝香烏龍丸低、高劑量對兔膝骨關節炎關節軟骨組發現，治療后較模型組有顯著差異，麝香烏龍丸能夠降低p38MAPK、Caspase-3表達，對p38MAPK信號通路調控來對軟骨細胞凋亡進行抑制。
　　3對基因表達水平的調控
　　OA發生過程中各種細胞因子、信號通路對基因表達調控有著非常重要作用，基因在OA轉錄表達與MicroRNAs（miRNAs）和mRNA有關聯，miRNAs是機體在進化過程中自然存在的內源性非編碼的具有階段性、組織特異性、高度保守性的小分子單鏈RNA，其本身不翻譯蛋白質且mRNA有明顯區別，主要通過基因轉錄后基因表達調控發揮其生物學參與機體正常的生理活動[33-34]。隨基因芯片發展，miRNAs參與OA的炎癥反應已經被證實[35]，OA病理機制和miRNAs相關性研究也日益增多[36]，中藥復方對基因表達水平調控治療OA發展。Diaz-Prado等[37]研究分析發現723條miRNA有7條miRNA存在顯著差異表達，其中OA關節軟骨中miRNA-483-5p表達上調，同時下調miRNA-149、miRNA-634、miRNA-641、miRNA-1227、miRNA-576-5p、miRNA-583-3p表達。其他學者也證實miRNA-105、miRNA-149、miRNA-210、miRNA-488、miRNA-588、miRNA-634、miRNA-27b、miRNA-148a在OA疾病過程中有保護作用，而在OA關節軟骨中miRNA-21、miRNA-145、miRNA-16-5p、miRNA-33a表達上升[38-48]。韓清明等[49]用補腎方對大鼠腎虛型膝骨關節炎治療，用基因芯片技術測得補腎治療組和模型組有顯著差異，其中有52個基因有顯著差異，上調基因25個，下調27個基因，補腎治療組能夠對軟骨細胞抗凋亡和增殖基因上調，提升機能免疫，抑制蛋白酶和炎癥因子，延緩軟骨退化進程。闞衛兵等[50]在兔膝關節炎實驗研究中應用基因芯片發現補腎活血方治療組和模型組有顯著差異，治療組明顯調控滑膜組織的基因，治療組比模型組上調了1.8倍以上的有10個，治療組在有明顯下調基因中比模型組下調2倍以上有4個，補腎活血方可能在對基因的調控來抑制滑膜組織病變來促進修復。袁長深等[51]研究化瘀祛濕方對早期兔膝骨關節炎的滑膜成纖維細胞發現，化瘀祛濕組和塞來昔布組COX-2mRNA均明顯下降，兩組無明顯差異，化瘀祛濕方對早期兔膝骨關節炎COX-2mRNA表達有抑制作用，對OA早期治療發揮重要作用。陳朝蔚等[52]對兔骨關節炎軟骨細胞進行干預，陽和湯組較模型組的HIF-1αmRNA表達明顯降低，兩組有明顯差異，陽和湯組對HIF-1αmRNA的調控來緩解關節軟骨的退化。龔志賢等[53]在兔膝骨關節炎關節軟骨實驗發現，跌打通痹膏組MMP-13mRNA較模型組明顯降低，而Ⅱ型膠原（COL-Ⅱ）mRNA明顯上升，進而延緩兔膝骨關節軟骨的退變。 　　4小結與展望
　　中、西醫對OA治療目標是有效緩解疼痛，提升關節功能，改善癥狀，基于OA由多種因素引起、不同誘因觸發、機制不明的病理變化，現代醫學對OA基礎實驗、藥理研究不斷證實細胞因子—信號通路—基因表達軸的存在，新藥開發也針對細胞因子—信號通路—基因表達軸上靶點進行干預尋找療效，單靶點和關鍵靶點阻斷指導卻忽略了細胞因子—信號通路—基因表達軸的復雜性，西藥對OA治療在暫時改善癥狀的時效性上有其獨特優勢，但長期西藥維持療效，缺乏個體化治療，逐漸暴露出西藥毒副作用，對人體開始產生用藥后嚴重不良反應，甚至產生不可逆損傷，患者難以耐受[54-55]。然而中藥復方是在中醫基礎理論指導下，通過整體觀念和辨證論治思路進行多組分、多靶點、多環節、多途徑的個體化治療與細胞因子—信號通路—基因表達軸的復雜性不謀而合，中藥復方通過增效和減毒的辨證配伍有著不可比擬的優勢。目前中藥復方在OA只限于少數細胞因子、信號通路、基因表達的基礎實驗研究，應用在OA辨證論治的基礎實驗機制研究較少，中藥復方應利用現代實驗和基因技術，從西醫基礎研究的微觀視角，結合中醫整體思路優勢，用中藥復方對OA進行大樣本的實驗基礎研究和臨床隨機對照實驗大數據進行挖掘，發揮中西醫結合方法學獨特優勢，使中藥復方對OA患者進行辨證論治的實驗基礎機制研究獲得更多理論支持。
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　?。ㄊ崭迦掌冢?018-11-07編輯：陶希睿）
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