腫瘤化療相關性惡心嘔吐的防治進展

來源:用戶上傳      作者:

　　[摘要]化療相關性惡心嘔吐是腫瘤化療最常見的副反應之一，常導致患者對化療的依從性降低，生活質量及化療實施受到嚴重影響，最終影響了治療效果。本文就化療相關性惡心嘔吐的分類、機制、藥物防治和非藥物防治方法等方面進行綜述。
　　[關鍵詞]惡性腫瘤；化療；惡心；嘔吐
　　[中圖分類號] R453 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）5（c）-0032-04
　　[Abstract] Chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV） is one of the most common side effects of chemotherapy. CINV often lead to the decline of patients′ compliance with chemotherapy， which seriously affects the quality of life and the implementation of chemotherapy， thus affecting the curative effect. The classification， mechanism， drug control and non-drug control methods of CINV were reviewed in this paper.
　　[Key words] Malignant tumor； Chemotherapy； Nausea； Vomiting
　　化療相關性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是對惡性腫瘤進行化療引起的最常見副反應之一，患者常常痛苦難忍。據統計，如果化療時不用鎮吐藥物，80%以上的患者會發生CINV[1]，輕者發生厭食，嚴重者甚至出現電解質、酸堿平衡紊亂及營養不良，部分患者還會產生焦慮、恐懼、抑郁狀態，嚴重影響生活質量。此外，該副反應往往導致患者對化療的依從性下降，據統計，20%的患者會因此而拒絕進一步化療；而化療實施的中斷會影響療效[2-5]。本文就CINV近年來的防治進展綜述如下。
　　1 CINV的分類
　　CINV按發生時間可分為急性、延遲性、預期性、爆發性、難治性5種臨床類型[6-8]。急性CINV常發生在化療數分鐘至數小時內，5～6 h后達到高峰，惡心嘔吐癥狀通常較重，但一般24 h內可緩解，發病率為12%～59%；延遲性CINV一般在化療24 h后出現，其中40%～50%出現在化療后24～48 h；預期性CINV指患者在化療前即發生惡心嘔吐，主要由精神、心理因素引起，常伴隨焦慮、抑郁，發病率為18%～57%；爆發性CINV指進行了預防治療但仍出現的CINV；難治性CINV指以往的化療中使用預防性或解救性止吐治療失敗而在以后的化療中仍然出現的惡心嘔吐。
　　2 CINV的機制
　　CINV的發生機制非常復雜，目前尚未完全明了，一般認為其整個過程主要是由催吐中樞（位于腦干后區）和嘔吐中樞（位于腦干的小細胞性網狀結構）調節控制的?；熕幫ㄟ^腸道直接作用于腸黏膜，或通過血液循環作用于腸道嗜鉻細胞，釋放5-羥色胺（5-HT），5-HT與特異性受體結合后激活化學感受器觸發區，從而促使更多神經遞質釋放，作用于嘔吐中樞，嘔吐中樞被激活后，通過調整食管運動、膈肌及腹肌運動，增加唾液腺分泌，導致惡心嘔吐[9-11]。
　　3 CINV防治的常用方法
　　目前臨床上用于防治CINV的常用方法包括5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑、地塞米松、多巴胺受體拮抗劑、精神類藥物、中醫中藥、精神行為療法、心理護理療法和食物療法等[12]。
　　3.1 5-HT3受體拮抗劑
　　5-HT3受體拮抗劑是目前CINV預防和治療應用廣泛、療效較好的藥物，常用的第1代5-HT3受體拮抗劑有昂丹司瓊（恩丹西酮）、格拉司瓊、多拉司瓊、阿扎司瓊、托烷司瓊、雷莫司瓊等[13]。研究結果顯示，第1代5-HT3受體拮抗劑各品種間的療效并無明顯差異。第2代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊與5-HT3受體結合親和力是第1代5-HT3受拮抗劑的100倍，且其半衰期為40 h，較其他5-HT3受體拮抗劑顯著延長。在預防急性CINV方面，帕洛諾司瓊的效果與第1代5-HT3受體拮抗相似，但在預防延遲性嘔吐及中高度致吐風險預防方面顯示出更顯著的作用[14]。另外，昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊能引發心律失常，以心電圖PR間期或QT間期延長較為常見，而帕洛諾司瓊、格拉司瓊緩釋劑及透皮貼劑的心律失常發生率則大大降低。盡管CINV的治療已取得巨大進步，但目前單獨使用5-HT3拮抗劑的有效率仍為60%～70%。
　　3.2 NK-1受體拮抗劑
　　產生急性CINV的機制主要有兩個，5-HT3的釋放是主要原因，其次是P物質的釋放；而發生遲發性CINV的機制則剛好相反，主要原因是P物質的釋放，其次才是5-HT3的釋放。P物質是一種神經肽，廣泛分布于細神經纖維內，當神經受刺激后，P物質可在中樞及外周端末梢釋放，與NK-1受體結合而引起惡心嘔吐。常見的NK-1受體拮抗劑有阿瑞匹坦、福沙匹坦、羅拉匹坦、奈妥匹坦，對各類型的CINV尤其是對遲發性CINV的療效明顯優于5-HT3受體拮抗劑，預防急性CINV的完全緩解率可達89%，預防延遲性CINV完全緩解率達75%[15]，聯用5-HT3受體拮抗劑可進一步提高療效[16-19]。但這類藥物價格昂貴，在我國并未廣泛應用。
　　3.3多巴胺、組胺、毒蕈堿受體阻滯劑
　　常用的多巴胺受體阻滯劑有甲氧氯普胺、多潘立酮、氯丙嗪等，異丙嗪是常用的組胺受體阻滯劑，東莨菪堿是常用的毒蕈堿受體阻滯劑，這些藥物是最早應用的止吐藥。這些藥物由于療效不佳且副反應大，目前已較少使用，常與其他止吐藥物聯合用于遲發性CINV及低度致吐風險化療藥物時的CINV防治。 　　3.4糖皮質類固醇
　　糖皮質激素地塞米松為腎上腺皮質激素類藥物，被廣泛用于預防急性及延遲性CINV，可能通過降低精氨酸加壓素水平、調節前列腺素合成、抗炎、抗毒素作用起到鎮吐作用。其本身止吐作用較弱，屬于非特異性抗嘔吐藥物，常與5-HT3受體拮抗劑聯合使用，可明顯加強5-HT3受體拮抗劑的止吐效果，單用5-HT3受體拮抗劑的完全控制率約70%左右，聯合地塞米松完全控制率可達80%以上。地塞米松聯合甲氧氯普胺、奧氮平等也可大大增強止吐效果。地塞米松為CYPA4底物，因此，其與NK-1受體抑制聯合應用時需酌情減量。
　　3.5其他藥物
　　H1受體阻滯劑如苯海拉明、異丙嗪等，通過阻滯組胺與H1受體結合而抑制CINV。H2受體阻滯劑及質子泵抑制劑如法莫替丁、奧美拉唑等，通過抑制胃酸分泌而減少化療藥物對胃腸道的刺激，從而對防治CINV具有一定作用。維生素B6也用于防治CINV，一般用量達300～600 mg時才有一定作用。此外，地西泮、嗎啡等也常用于防治CINV，主要是通過鎮靜及對阿片受體的拮抗而發揮作用。這些藥物一般不單獨應用而與其他止吐藥物聯合防治CINV，在遲發性CINV、預期性CINV患者中可提高療效。奧氮平是多巴胺、5-HT、組胺、乙酰膽堿等受體的拮抗劑，聯合地塞米松及帕洛諾司瓊的三聯方案對預防急性及延遲性CINV有顯著作用[20]，急性CINV的完全緩解率達97%，延遲性CINV的完全緩解率達77%。但由于奧氮平主要用于治療精神分裂癥，在止吐治療上很難普遍應用。
　　3.6中醫中藥及中醫外治
　　中醫學認為，化療過程中嘔吐病因病機當屬中醫的藥邪、藥毒范疇，《景岳全書·嘔吐》中指出：“嘔吐一證，最當詳辨虛實”。中醫認為脾胃為氣機升降之樞紐，而化療藥多為寒涼之品，易致脾虛，中陽不足，肝胃寒盛，升降失職，濁陰上逆而致嘔吐，故和胃止吐、疏肝理氣、補中益氣，降氣平逆是治療化療相關惡心嘔吐的基本治則。研究顯示，小半夏湯合苓桂術甘湯、逍遙散、半夏厚樸湯、香砂六君子湯[21]、半夏瀉心湯、旋覆代赭石湯等按辨證加減用于防治CINV取得一定療效。
　　另外，研究顯示中藥可以通過中樞的鎮靜作用、對神經遞質及其受體的作用、對胃腸道黏膜的保護、胃腸動力的協調等多方面起到抗化療嘔吐作用[22]。生姜中提取的姜辣素可以抑制腸道嗜鉻細胞產生5-HT及P物質從而起到止吐的作用，聯合5-HT3抑制劑可提高CINV控制率。
　　中醫外治源遠流長，“外治之理即內治之理，外治之藥即內治之藥，所異者法耳“，中醫外治法具有簡、便、廉、驗等特點而深受醫家及患者所愛。常用方法包括針灸治療、穴位貼敷、穴位埋線、按摩、電針治療等。研究顯示[23-26]，中醫外治法對減少腫瘤化療后患者惡心嘔吐的發生率及改善患者生活質量有一定作用。
　　3.7非藥物防治CINV的方法
　　3.7.1調節用藥時相 研究顯示，胃酸和唾液分泌受迷走神經的控制會發生周期性變化，睡眠時胃腸蠕動慢，肛門括約肌反射減弱，吞咽活動減少，胃酸及唾液分泌明顯減少，所以在睡眠中惡心嘔吐反射會減弱。因此對惡心嘔吐頻繁的患者可在午睡時給藥化療，靜脈化療可以在餐后3～4 h用藥，此時胃未處于充盈狀態，胃內壓力相對較低，從而減輕惡心嘔吐的頻率及程度[27]。
　　3.7.2食療 化療時由于惡心嘔吐及藥物對胃腸道的刺激提高了交感神經的興奮性，消化腺分泌和胃腸平滑肌蠕動受到抑制，消化機能明顯減弱[28]，患者常發生厭食。應鼓勵患者少食多餐，餐后不要馬上躺下以免引起惡心嘔吐；盡量少吃油膩、辛辣和較甜的食物，注意避免含5-HT豐富的食物如核桃、香蕉、茄子，而應多吃含色氨酸較少的食物如熟栗子、豌豆苗等。
　　3.7.3心理護理療法 心理學研究顯示，健康人變成患者后，由于受疾病的痛苦折磨、對醫院診療環境的不適應、對新的人際關系（如醫患關系、患者之間的關系）有陌生感等，會產生一系列角色轉換帶來的特有心理活動。心理護理的任務就是要深入了解患者的心理活動的變化規律，采用有計劃的、合理的心理護理策略，去正能量地影響患者對疾病的認同和面對，解除患者對疾病的焦慮、緊張、抑郁和悲觀等不良情緒，增強其戰勝疾病的信心，產生有利于治療和康復的心理狀態。
　　惡性腫瘤患者是發生心理障礙的高危人群，很多腫瘤患者在化療前具有強烈的焦慮、恐懼和緊張情緒，這種情緒會進一步加重CINV，而CINV反過來又影響患者的情緒及睡眠狀態。研究顯示，既往化療惡心嘔吐控制不良者以及心理壓力較大者可加重CINV的程度[29]。精神、情志可影響催吐中心誘發惡心嘔吐，情緒壓抑可使血中色氨酸增高，因此在化療前糾正患者錯誤的認識，減輕其消極情緒、增強其積極情緒十分重要。此類患者應提前加強止吐治療，同時需加用抗焦慮藥物，輔以行為暗示、催眠、音樂療法以及松弛療法等，幫助患者釋放不良情緒，減輕心理負擔，還可以做深呼吸、輕柔地按摩背部、引導想象、肌肉放松等，多種心理護理療法方式相結合，因人實施，能最大限度減輕患者CINV[30-31]。
　　綜上所述，CINV嚴重影響化療患者的生活質量及對化療的依從性，5-HT3受體拮抗劑和糖皮質激素是防治CINV的基本藥物，多種防治方法聯合應用已使80%左右的CINV得到控制；探索進一步控制腫瘤患者的CINV的研究仍然具有重要的臨床意義。相信隨著科技的進步和研究的深入，對CINV的防治水平必將得到進一步提高。
　　[參考文獻]
　　[1]Wiser W，Berger A.Practical managemem of chemotherapy-induced nausea and vomiting[J].Oncology（Williston Park），2005，19（5）：637-645
　　[2]許晶，李潔，張美靜，等.化療相關性惡心嘔吐的回顧性研究[J].臨床腫瘤學雜志，2018，23（5）：440-443. 　　[3]陳歆妮，陳映霞，秦叔逵.化療相關性惡心嘔吐（CINV）的藥物防治及指南指導下的臨床實踐[J].臨床藥物治療雜志，2014，12（5）：7-11.
　　[4]Sheikhi MA，Ebadi A，Talaeizadeh A，et al.Alternative methods to treat nausea and vomiting from cancer chemotherapy[J].Chemother Res Praet，2015，2015：818759.
　　[5]李夢琳，馬乾，李學，等.防治化療相關性惡心嘔吐的研究進展[J].中日友好醫院學報，2016，30（2）：65-78.
　　[6]Hilarius DL，Kloeg PH，van der Wall E，et al.Chemotherapy-induced nausea and vomiting in daily clinical practice：acommunity hospital based study[J].Support Care Cancer，2012，20（1）：107-117.
　　[7]于世英，印季良，秦叔逵，等.腫瘤治療相關嘔吐防治指南[J].臨床腫瘤學雜志，2014，19（3）：263-273.
　　[8]楊凡，劉蓮，曹邦偉，等.化療相關惡心嘔吐的發生機制及治療藥物的研究進展[J].中國醫院用藥評價與分析.2017， 17（8）：1013-1015.
　　[9]孟娜，祝倩，李宜敏，等.阿瑞匹坦預防肺癌患者化療相關性惡心嘔吐的臨床效果[J].廣西醫學，2018，40（1）：112-115.
　　[10]許晶，李潔，張美靜，等.化療相關性惡心嘔吐的回顧性研究[J].臨床腫瘤學雜志，2018，23（5）：440-443.
　　[11]王涵，王洪學，謝偉敏，等.重復使用5-HT3受體拮抗劑預防多日化療相關性惡心嘔吐的療效和安全性分析[J].中國腫瘤臨床，2017，44（13）：667-672.
　　[12]Hesketh PJ，Bohlke K，Lyman GH，et al.Antiemetics：American society of clinical oneology focused guideline update[J].J Clin Oneol，2015，34（4）：381-386.
　　[13]Aapro MS，Gmnberg SM，Manikhas GM，et al.A phase Ⅲ，doule-blind，randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenie chemotherapy[J].Ann Oncol，2016，17（9）：1441-1449.
　　[14]陳瓏，何冬雷，梁冬，等.沙利度胺聯合帕洛諾司瓊防治肺癌患者含順鉑方案化療所致嘔吐的療效[J].現代腫瘤醫學，2018，26（1）：49-52.
　　[15]楊凡，李卉惠，趙磊，等.阿瑞匹坦聯合5-HT3 RA預防化療引起嘔吐的Meta分析[J].實用醫學雜志，2016，32（19）：3255-3259.
　　[16]Schwartzberg LS，Modiano MR，Rapoport BL，et al.Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of moderately emetogenic chemotherapy or anthracycline and cyclophphamide regimens in patients with cancer：a randomised，active-controlled，double-blind，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2015，16（9）：1071-1078.
　　[17]查全斌，田聲望，郭玉華，等.阿瑞匹坦三聯療法預防中高度催吐風險化療所致惡心嘔吐的療效觀察[J].中國腫瘤外科雜志，2018，10（2）：109-111.
　　[18]胡秀峰，劉文靜，趙艷秋.帕洛諾司瓊、阿瑞匹坦、地塞米松聯合預防含卡鉑方案化療所致嘔吐的療效與安全性[J].現代腫瘤醫學，2018，26（9）：1420-1422.
　　[19]Jordan k，Jahn F，Aapro M.Recent developments in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）：a comprehensive review[J].Ann Oncol，2015，26（6）：1081-1090.
　　[20]郭蕊，張晉萍，丁選勝，等.奧氮平治療高致吐化療引起惡心嘔吐的Meta分析[J].藥學與臨床研究，2018，26（1）：30-34.
　　[21]張林英，林才志，陳漫，等.加味香砂六君子湯聯合5-HT受體拮抗劑類止吐藥治療腫瘤化療嘔吐的系統評價[J].湖南中醫雜志，2016，32（1）：147-149，152.
　　[22]王玉霞，郭興科，李圓圓，等.高良姜與生姜組合物的抗腫瘤止嘔作用[J].泰山醫學院學報，2016，37（7）：735-737.
　　[23]李宛瓔，李柳寧.艾炷灸防治肺癌順鉑化療所致惡心嘔吐療效觀察[J].中國針灸，2018，38（7）：695-699.
　　[24]孔晨，張春鵬，李柏.耳穴貼壓治療胃癌SOX化學治療方案相關惡心、嘔吐和腹瀉的療效觀察[J].第二軍醫大學學報，2018，39（5）：493-498.
　　[25]張泱悅，朱向定，田遂芬，等.姜汁法夏散穴位貼敷聯合托烷司瓊治療惡性血液病化療所致惡心嘔吐臨床研究[J].新中醫，2018，50（6）：169-172.
　　[26]朱萍萍.中藥穴位貼敷配合穴位按摩防治結直腸癌化療后惡心嘔吐的療效觀察[J].中國肛腸病雜志，2016，36（2）：75.
　　[27]華珺.圍化療期病人惡心嘔吐預防和護理[J].健康必讀，2013，12（10）：439.
　　[28]郭應仁，吳智謙.中藥食療法治療抗腫瘤抗生素藥物化療導致嘔吐36例臨床觀察[J].中醫藥導報，2014，20（6）：73-74.
　　[29]顧玲俐，李靜.化療相關性惡心嘔吐的評估和管理的循證實踐[J].護士進修雜志，2016，31（20）：1877-1880.
　　[30]曹家燕，陳昌連，張瑞，等.音樂療法緩解頭頸腫瘤化療患者惡心嘔吐的效果觀察[J].天津護理，2015，23（4）：288-290.
　　[31]程園，王桂香.框架式優質心理護理模式對胃癌化療患者負性情緒與生活質量的影響[J].齊魯護理雜志，2018， 24（7）：104-106.
　?。ㄊ崭迦掌冢?018-12-21 本文編輯：祁海文）
轉載注明來源:http://www.hailuomaifang.com/6/view-14849599.htm